Informations

Réactivité aux cytokines

Réactivité aux cytokines


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Pourquoi la réactivité des cytokines est-elle moindre dans les cellules progénitrices que dans leurs ancêtres (cellules souches) ?

Quel sera l'intérêt d'une telle réduction de la réactivité ?


Ma réponse suppose que vous posez des questions sur les effets in vivo de la réactivité des cytokines.

Il s'agit de la régulation du processus de différenciation. La réactivité des cytokines dépend d'autres facteurs tels que la signalisation cellule-cellule. Pour être sûr que la différenciation se produit au bon endroit, les cellules progénitrices ont besoin d'un retour de signal du contexte environnant (le tissu réel où les cellules vont se différencier). Si les commentaires correspondent, ils se différencient.

Les cellules souches, au contraire, sont physiquement éloignées de ce contexte, elles manquent donc de tous les retours nécessaires et ne répondent pas à la stimulation des cytokines comme le font les progéniteurs.

Voici de la littérature à ce sujet :

  • Changements développementaux dans la réactivité des cellules progénitrices aux cytokines.

  • Mécanismes régulant la diversité des lignées au cours de la neurogenèse et de la gliogenèse du cortex cérébral des mammifères.

  • Voies de transduction du signal impliquées dans la différenciation des lignées des CNS : les connaissances acquises grâce au sang peuvent-elles être utilisées dans le cerveau ?

  • Réactivité accrue des précurseurs de macrophages engagés au facteur de stimulation des colonies de type macrophage (CSF-1) induit in vitro par les interférons alpha + bêta 1.

Cependant, notez que l'ensemble du processus est encore largement flou et qu'il peut varier pour différents types de cellules, alors considérez ma réponse comme une généralisation du concept.


Cytokines : signification, caractéristiques et utilisations | La biologie

Les cytokines sont des protéines régulatrices de faible poids moléculaire sécrétées par les cellules de l'immunité innée et adaptative en réponse aux microbes et autres antigènes. Les cytokines régulent l'intensité et la durée de la réponse immunitaire en stimulant ou en inhibant l'activation, la prolifération et/ou la différenciation de diverses cellules et en régulant la sécrétion d'anticorps et d'autres cytokines.

Ainsi, ils agissent comme des messagers du système immunitaire tout comme les hormones servent de messagers du système endocrinien.

2. Nomenclature des cytokines :

La nomenclature des cytokines est souvent basée sur leurs sources cellulaires. Les cytokines sécrétées par les phagocytes mononucléés étaient autrefois appelées monokines, et celles produites par les lymphocytes étaient appelées lymphokines.

Avec le développement d'anticorps anti-cytokines et de sondes moléculaires, il est devenu clair que la sécrétion de nombreuses lymphokines et monoshykines n'est pas limitée aux lymphocytes et aux monocytes comme ces termes l'impliquent, mais s'étend à un large spectre de cellules et de types. Pour cette raison, le terme plus inclusif de cytokine est préféré pour toutes ces molécules.

De nombreuses cytokines sont appelées interleukines car elles sont sécrétées par les leucocytes et agissent sur d'autres leucocytes. Ce terme est également imparfait car de nombreuses cytokines qui ne sont synthétisées que par les leucocytes et qui n'agissent que sur les leucocytes ne sont pas appelées interleukines.

Pour des raisons historiques, de nombreuses cytokines sont appelées interleukines, mais elles sont fabriquées par et agissent sur des cellules autres que les leuco­cytes. Néanmoins, le terme a été utile car de nouvelles cytokines sont caractérisées moléculairement. Ils sont attribués en tant que numéro inter­leukines (IL) (par exemple, IL-1, IL-2, IL-3 et ainsi de suite) pour maintenir une nomenclature standard.

3. Caractéristiques générales de Cytokines :

Différentes cytokines sont structurellement diverses, elles partagent donc plusieurs propriétés :

(i) Les cytokines se lient à des récepteurs spécifiques sur la membrane cellulaire cible :

Toutes les cytokines initient leur action en se liant à des récepteurs membranaires spécifiques sur les cellules cibles. La liaison avec les récepteurs déclenche les voies de transduction du signal qui modifient finalement l'expression des gènes dans les cellules cibles. Les cytokines et leurs récepteurs présentent une très grande affinité les uns pour les autres, avec une constante de dissociation allant de 10 -10 à 10 -12 M. En conséquence, seules de très petites quantités de cytokines sont nécessaires pour provoquer un effet biologique.

(ii) La sécrétion de cytokines est un événement bref et auto-limité :

La synthèse des cytokines est transitoire, c'est-à-dire que leur synthèse est initiée par la transcription d'un nouveau gène à la suite d'une activation cellulaire. Une telle activation transcriptionnelle est transitoire car l'ARNm codant pour la plupart des cytokines est instable. Une fois synthétisées, les cytokines sont rapidement sécrétées mais ne restent jamais stockées sous forme de molécules préformées.

(iii) L'action des cytokines est pléiotrope et redondante :

Une cytokine donnée peut montrer différents effets biologiques sur différentes cellules cibles - c'est l'action pléiotrope des cytokines. D'autre part, la redondance fait référence à la propriété de plusieurs cytokines ayant les mêmes effets fonctionnels. En raison de cette propriété, la mutation d'un gène de cytokine peut ne pas avoir de conséquences fonctionnelles, car d'autres cytokines peuvent compenser son effet.

(iv) Les cytokines présentent une synergie, un antagonisme et une induction en cascade :

La synergie des cytokines se produit lorsque l'effet combiné de deux cytokines sur l'activité cellulaire est supérieur à celui des effets additifs de la cytokine individuelle. Dans certains cas, les cytokines présentent un antagonisme, c'est-à-dire que l'effet d'une cytokine inhibe ou compense les effets d'une autre cytokine. L'induction en cascade se produit lorsque l'action d'une cytokine sur une cellule cible induit cette cellule à produire une ou plusieurs autres cytokines qui à leur tour peuvent induire d'autres cellules cibles à produire d'autres cytokines.

(v) Les cytokines exercent une action autocrine, paracrine et endocrinienne :

Une cytokine particulière peut agir sur la même cellule qui l'a sécrétée, exerçant une action autocrine, elle peut agir sur une cellule cible à proximité immédiate de la cellule productrice, exerçant son action paracrine. Dans certains cas, il peut se lier à des cellules cibles dans une partie éloignée du corps, exerçant son effet endocrinien.

Les récepteurs de cytokines sont des protéines transmembranaires avec des portions extracellulaires qui se lient aux cytokines et des portions cytoplasmiques qui sont responsables de l'initiation des voies de signalisation intracellulaire. Sur la base des homologies entre les domaines de liaison extracellulaires des cytokines, les récepteurs des cytokines sont classés en cinq familles :

(i) Récepteurs de la superfamille des immunoglobulines

(ii) Famille de récepteurs de cytokines de classe I (également connue sous le nom de famille de récepteurs d'hématoprotéines)

(iii) Famille de récepteurs de cytokines de classe II (également connue sous le nom de famille de récepteurs d'interféron)

(v) Famille de récepteurs de chimiokines.

5. Catégories fonctionnelles de cytokines:

Les cytokines peuvent être classées en trois catégories fonctionnelles principales en fonction de leurs principales actions biologiques.

1. Cytokines agissant comme médiateurs et régulateurs de l'immunité innée :

Différentes cytokines qui régulent et médient l'immunité innée sont produites par les phagocytes mononucléaires en réponse à des agents microbiens tels que le lipopolysaccharide de bactéries, l'ARN double brin de virus, etc.

Ces cytokines agissent principalement sur les cellules endothéliales et les leucocytes pour stimuler les réactions inflammatoires précoces aux microbes, et certaines fonctions pour contrôler ces réponses. Des exemples de ces cytokines, leurs sources et leurs actions biologiques sont présentés dans le tableau 6.16.

2. Cytokines agissant comme médiateurs et régulateurs de l'immunité adaptative :

Ces cytokines sont principalement produites par les lymphocytes T en réponse à la reconnaissance spécifique d'antigènes étrangers. Beaucoup de ces cytokines régulent la croissance et la différenciation de divers lymphocytes. Ainsi, ils stimulent la phase d'activation des réponses immunitaires dépendantes des lymphocytes T.

D'autres cytokines peuvent recruter, activer et réguler des cellules effectrices spécialisées comme les phagocytes mononucléaires, les neutrophiles et les éosinophiles pour éliminer les antigènes dans la phase effectrice des réponses immunitaires adaptatives. Pour des exemples de telles cytokines, voir le tableau 6.17.

3. Cytokines agissant comme stimulateurs de hématopoïèse :

Les cytokines stimulant l'hémopoïèse sont produites par les cellules stromales de la moelle osseuse, les leucocytes et d'autres cellules (tableau 6.17. Celles-ci provoquent la stimulation de la croissance et de la différenciation des leucocytes immatures (Fig. 6.61).

En général, les cytokines des immunités innées et adaptatives sont produites par différentes populations cellulaires et agissent sur différentes cellules cibles. Un compte rendu comparatif de ces cytokines est représenté dans le tableau 6.18.

Cependant, ces distinctions ne sont pas absolues car les mêmes cytokines peuvent être produites lors de réactions immunitaires innées et adaptatives. De plus, différentes cytokines produites au cours de telles réactions peuvent avoir des actions qui se chevauchent.

6. Maladies liées aux cytokines :

Des défauts dans les réseaux de régulation complexes contrôlant l'expression des cytokines et des récepteurs de cytokines peuvent conduire à diverses conditions anormales. La surexpression et la sous-expression des cytokines et de leurs récepteurs peuvent entraîner plusieurs maladies.

1. Choc septique bactérien :

Lorsque les cytotoxines de la paroi cellulaire bactérienne stimulent les macrophages pour produire une surproduction d'IL-1 et de TNF-α, un choc septique bactérien peut se développer. Les symptômes du choc septique bactérien, qui est très souvent mortel, comprennent une baisse de la tension artérielle, de la fièvre, de la diarrhée et des caillots sanguins dans divers organes. Des niveaux plus élevés de TNF-α ont été trouvés chez les patients décédés de méningite que chez ceux qui se sont rétablis.

2. Choc toxique bactérien :

De nombreux micro-organismes sont connus pour produire des toxines qui agissent comme des super-antigènes qui, contrairement aux antigènes, ne sont pas internalisés, traités et présentés par les cellules présentatrices d'antigènes. Les super-antigènes peuvent activer un grand nombre de cellules T pour produire une quantité excessive de cyto­kines. Ces cytokines élevées, à leur tour, peuvent induire des réactions systémiques qui incluent de la fièvre, une coagulation sanguine généralisée et un choc.

3. Cancers lymphoïdes et myéloïdes :

Le développement de certains types de cancer est associé à la production anormale de cytokines. Par exemple, des niveaux excessivement élevés d'IL-6 sont sécrétés par les cellules de myxome cardiaque, les cellules de myélome et de cytome plasmatique et les cellules cancéreuses du col de l'utérus et de la vessie.

Dans les cellules myélomateuses, l'IL-6 agit de manière autocrine pour stimuler la prolifération cellulaire. Les anticorps monoclonaux anti-IL-6 ajoutés à des cultures in vitro de cellules de myélome ont montré que leur croissance était inhibée.

La maladie de Chagas est causée par le parasite protozoaire Trypanosoma cruzi et se caractérise par une immunosuppression sévère. Il a été découvert qu'en présence de T. cruzi, les cellules T présentent une réduction spectaculaire de l'expression d'une sous-unité des récepteurs de l'IL-2, entraînant leur inactivation des cellules T avec de nombreux antigènes. Ceux-ci, à leur tour, conduisent à une immunosuppression chez les patients atteints de la maladie de Chagas.

7. Utilisations thérapeutiques des cytokines et de leurs récepteurs:

De la discussion ci-dessus, il est apparu que la plupart des cytokines sont de puissants médiateurs des immunités innées et adaptatives. De nos jours, un certain nombre de cytokines et de récepteurs de cytokines solubles ont été purifiés et clonés. Bon nombre de ces cytokines, notamment les interférons et les facteurs de stimulation des colonies, tels que le GM-CSF, se sont avérés être thérapeutiquement très utiles.

Différents types d'interférons ont une activité antivirale et divers autres effets, y compris la capacité d'induire la différenciation cellulaire, d'inhiber la prolifération par certains types de cellules, d'inhiber l'angiogenèse et de jouer divers rôles immunorégulateurs.

Voici quelques exemples :

(i) INF-α (nom commercial Roferon et Intron-A) a été utilisé pour le traitement de l'hépatite C, de l'hépatite B et de nombreux types de cancer. La leucémie myéloïde chronique, le sarcome de Kaposi, le lymphome non hodgkinien, le lymphome cutané à cellules T et le myélome multiple, etc. répondent bien au traitement par IFN-α.

(ii) INF-β. Dans la maladie neurologique auto-immune, la sclérose en plaques (SEP), un dysfonctionnement neurologique progressif se produit. Le traitement de ces patients avec IFN-p offre une période de rémission plus longue et réduit la gravité des rechutes.

(iii) L'IFN-y s'est avéré efficace pour le traitement d'une maladie héréditaire rare, la maladie granulomateuse chronique (CGD) où les cellules phagocytaires des patients sont gravement altérées pour tuer les microbes ingérés. La thérapie des patients atteints de CGD avec IFN-y réduit considérablement l'incidence des infections.

L'utilisation des interférons dans la pratique clinique est susceptible de se développer, d'autant plus que l'on en apprend davantage sur leurs effets en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques. Cependant, un certain nombre de facteurs sont susceptibles de soulever des difficultés dans l'adaptation des cytokines pour une utilisation médicale de routine sûre et efficace.

Ceux-ci incluent la nécessité de maintenir des niveaux de dose appropriés, de formuler une combinaison efficace de cytokines avec d'autres médicaments ou cytokines et, dans certains cas, de contrôler les effets secondaires ou la toxicité des cytokines.

Cependant, certaines thérapies liées aux cytokines qui diminuent ou augmentent la réponse immunitaire offrent toujours la promesse de réduire le rejet de greffe, de traiter certains cancers et maladies d'immunodéficience et de réduire les réactions allergiques.


Introduction

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) constituent un groupe hétérogène de maladies malignes. Étant donné que les principaux symptômes cliniques proviennent d'une altération de la production de cellules sanguines saines, il est important de comprendre comment les cellules leucémiques interfèrent avec l'hématopoïèse saine. Les observations cliniques et génétiques révèlent une forte hétérogénéité entre les patients individuels. Une des raisons de l'hétérogénéité observée peut être les différences de dépendance aux cytokines des cellules leucémiques, c'est-à-dire que les cellules de certains patients ont besoin des cytokines pour se développer (cellules leucémiques dépendantes des cytokines) tandis que d'autres présentent une croissance autonome (indépendante des cytokines).

L'idée que la dépendance aux cytokines des cellules leucémiques diffère entre les patients est étayée par des résultats expérimentaux. Les tests de xénotransplantation révèlent que certains échantillons de leucémie se greffent exclusivement sur des souris transgéniques pour les cytokines humaines et non sur des souris NSG standard 1,2. De la même manière, in vitro études impliquent que les cellules leucémiques de certains patients présentent une croissance autonome dans les cultures cellulaires tandis que d'autres nécessitent des cytokines pour se développer 3,4,5. La corrélation entre la dépendance aux cytokines en culture cellulaire et la survie des patients suggère que la dépendance aux cytokines des cellules leucémiques peut être un paramètre cliniquement significatif 4,5. Cependant, cela peut dépendre des conditions de culture si un échantillon de leucémie présente ou non une croissance autonome 3 . Les essais cliniques suggèrent également que la dépendance aux cytokines des cellules leucémiques diffère entre les patients. En principe, l'administration de cytokines exogènes pourrait recruter des cellules leucémiques dépendantes des cytokines dans le cycle cellulaire et ainsi augmenter l'efficacité des médicaments cytotoxiques spécifiques de la phase S 3 . Cependant, les essais cliniques montrent que cette approche, également appelée « priming », fonctionne chez certains patients mais pas chez tous. Certains essais rapportent une amélioration du taux de rémission complète, de survie sans maladie et rarement aussi de survie globale après la primovaccination 6 , tandis que d'autres ne rapportent aucun effet 7,8,9. Une mesure directe de l'augmentation des blastes en phase S après administration de cytokines confirme cette hétérogénéité 10 . Des études plus détaillées suggèrent que l'impact de l'amorçage peut dépendre des sous-groupes de patients définis, par exemple, par les scores de risque 11,12,13,14.

L'administration de cytokines est devenue une stratégie de soutien largement utilisée pour prévenir la neutropénie liée à la chimiothérapie 6 . Dans ce contexte, la question se pose de savoir si les cytokines pourraient potentiellement stimuler les cellules leucémiques qui ont survécu au traitement et déclencher une rechute. Bien que des études chez des patients atteints de LAM suggèrent que les cellules leucémiques peuvent être recrutées dans le cycle cellulaire en réponse aux cytokines administrées 6,10,15, plusieurs essais cliniques impliquent que le traitement de soutien par cytokines n'a aucun effet négatif sur la survie sans rechute 6 . Néanmoins, il existe des essais et des rapports de cas indiquant que chez certains patients, l'administration de cytokines ou de leurs analogues augmente la charge cellulaire leucémique ou réduit la survie sans rechute 16,17,18. Différents hits génétiques expliquant cela ont été identifiés jusqu'à présent 17,19,20. D'autre part, il existe des rapports de patients atteignant une rémission complète uniquement par l'administration de cytokines sans chimiothérapie 21,22,23,24. Les deux phénomènes, impact négatif et positif des cytokines sur la charge cellulaire leucémique, ne sont pas encore bien compris.

Le but de ce travail est d'étudier si la dépendance aux cytokines des cellules leucémiques a un impact sur l'évolution clinique de la maladie. À cette fin, nous comparons la dynamique de la maladie en cas de LMA dépendantes des cytokines (c'est-à-dire que les cellules leucémiques ont besoin de cytokines endogènes pour se développer) et indépendantes des cytokines (c'est-à-dire que les cellules leucémiques peuvent se développer en l'absence de cytokines endogènes) à l'aide de modèles mathématiques. Nous nous concentrons sur les questions suivantes : (i) Comment l'évolution temporelle des blastes diffère-t-elle dans les modèles mathématiques de LAM dépendantes et indépendantes des cytokines ? (ii) A-t-il un impact pronostique si les données des patients correspondent au modèle de LAM dépendante des cytokines ou au modèle de LAM indépendante des cytokines ? (iii) Quels paramètres cellulaires déterminent si l'administration de cytokines peut avoir des effets négatifs, neutres ou positifs sur la charge cellulaire leucémique ?

Pour aborder ces questions, nous développons de nouveaux modèles mathématiques de LAM dépendantes et indépendantes des cytokines et les appliquons aux données des patients montrant les changements dans le temps du nombre de blastes de la moelle osseuse entre la première rémission et la rechute. En comparant les deux modèles, nous identifions des caractéristiques dynamiques clés qui peuvent aider à faire la distinction entre les deux scénarios. L'analyse des données des patients basée sur un modèle suggère que la survie globale peut dépendre du type de rétroaction régulatrice régissant le comportement des cellules souches cancéreuses et qu'elle pourrait être considérablement pire en cas de LAM indépendante des cytokines. Les modèles mathématiques fournissent des explications potentielles pour les réponses inattendues des patients aux cytokines décrites dans la littérature 16,17,18,21,22,23,24.

Les modèles mathématiques sont un outil utile pour comprendre les processus qui ne peuvent pas être manipulés ou mesurés expérimentalement. Ils permettent une comparaison rigoureuse de différents scénarios hypothétiques et l'estimation de paramètres inconnus 25,26. Des études de la littérature démontrent que la modélisation mathématique est une approche appropriée pour étudier la dynamique des cellules cancéreuses soumises à des rétroactions réglementaires ou à des interventions de traitement 25,26,27,28,29,30. Surtout en cas de résultats expérimentaux ambigus ou dans des systèmes où les observables dépendent fortement des conditions expérimentales, une interprétation basée sur un modèle des données des patients peut fournir des informations supplémentaires.


Cytokines

Le rôle des cytokines dans le développement des tTreg dans le thymus

Le développement des tTregs dans le thymus dépend de manière critique des signaux du récepteur des cellules T (TCR), du CD28 et des cytokines. Les cytokines qui signalent via la chaîne commune γ (γc), (10, 11), un sujet qui a été largement examiné (12, 13) (tableau 1). Bien que la plupart des données suggèrent que l'IL-2 fournit le signal essentiel aux précurseurs tTreg positifs uniques CD25 + FOXP3 − pour se différencier en cellules FOXP3 +, en l'absence d'IL-2, l'IL-15 fournit un mécanisme compensatoire ( 14). De plus, un rapport récent a révélé que les précurseurs CD25 − FOXP3 + ont une exigence spécifique pour que la signalisation IL-15 se transforme en tTregs in vitro et in vivo (15). Notamment, alors qu'une absence totale de signalisation de γc cytokines conduit à une absence totale de Tregs (16), chez les souris déficientes en IL-2/IL-15, il reste quelques Tregs (17). Ces résultats suggèrent qu'il existe d'autres cytokines qui signalent via γc qui peut partiellement remplacer IL-2 et IL-15 en instruisant le développement de tTreg. Une question sans réponse est de savoir quelles cellules du thymus fabriquent de l'IL-2 et/ou d'autres γc cytokines, et dans quelles conditions ? Comme il a été démontré que les cellules dendritiques (DC) fabriquent de l'IL-2 (18) et sont présentes dans la moelle thymique humaine à proximité immédiate des tTregs en développement (19), elles sont un candidat évident, mais cela n'a pas encore été étudié expérimentalement.

Tableau 1. Résumé des cytokines qui influencent les Tregs.

En plus de γc cytokines, TGF-β a également un rôle essentiel dans le développement de tTreg. Chez la souris, l'apoptose des thymocytes conduit à la production de TGF-β par les macrophages thymiques, les CD et les cellules épithéliales, conduisant à l'expression de FOXP3 induite par le TGF-β et à la différenciation de tTreg (20). Fait intéressant, chez la souris, cette apoptose dans le thymus ne se produit qu'après la naissance, ce qui explique la découverte de longue date selon laquelle les tTregs murins ne commencent à se développer que 3 jours après la naissance (21). Le lien entre cette découverte et le développement des tTregs chez l'homme est inconnu, mais les humains néonatals ont clairement des tTregs (22), donc ce processus se produit vraisemblablement bien avant la naissance. Bien que l'importance relative de l'IL-2 par rapport au TGF-β dans la différenciation des tTreg par rapport à la survie fasse l'objet de nombreux débats, ces deux cytokines sont clairement importantes pour cette lignée et la compréhension de la biologie de ce système chez l'homme sera essentielle au développement. thérapies pour stimuler le développement de tTreg in vivo.

Le rôle des cytokines dans le développement de pTreg en périphérie

Le milieu cytokinique approprié est également un facteur critique pour le développement des pTregs. Chez la souris, TGF-β et IL-2 sont nécessaires pour conduire la conversion des cellules T CD4 + CD25 − FOXP3 − naïve en CD4 + CD25 + FOXP3 + pTreg (11, 23�). Cependant, le résultat final de la signalisation TGF-β est fortement influencé par les autres cytokines environnantes. Par exemple, les conditions anti-inflammatoires augmentent les effets du TGF-β, potentialisant le développement de pTreg (26). À l'inverse, les cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-21, IL-23 et/ou TNF-α) neutralisent l'expression FOXP3 induite par le TGF-β et stimulent à la place le développement des cellules Th17 en améliorant l'expression du récepteur orphelin lié aux rétinoïdes γt (RORγt), le facteur de transcription maître de la lignée Th17 (27).

En raison de leur application potentielle en tant que thérapie cellulaire, de nombreux groupes ont exploré les combinaisons de cytokines qui peuvent conduire à la différenciation des FOXP3 + Tregs in vitro (iTregs) à partir de cellules T CD4 + humaines naïves. Les premières preuves suggéraient que, comme pour les souris, la stimulation du TCR en présence à la fois de TGF-β et d'IL-2 induisait l'expression de FOXP3. Cependant, l'interprétation de ces données est devenue difficile lorsqu'il a été reconnu que toutes les cellules T humaines activées expriment de manière transitoire FOXP3. En effet, bien que les cellules T CD4 + humaines stimulées par TGF-β et IL-2 expriment FOXP3, leur TSDR reste méthylé (2, 28, 29), un phénotype indiquant des cellules qui ne sont pas engagées de manière stable dans la lignée Treg. . En outre, il existe des résultats controversés quant à savoir si les cellules résultantes sont suppressives, certaines études trouvant une fonction suppressive (30) et d'autres non (2, 28, 29, 31). Il est important de noter que les tests de suppression des Treg humains sont particulièrement difficiles à interpréter lorsque in vitro les cellules cultivées sont utilisées en raison d'effets non spécifiques médiés par la consommation de milieu et la destruction des cellules (32). Par conséquent, l'analyse du statut TSDR, et non des tests fonctionnels, peut être un moyen plus fiable de mesurer le développement de l'iTreg humain. Collectivement, ces données suggèrent que bien que le TGF-β puisse être nécessaire pour la différenciation des pTregs murins et humains in vivo, ce n'est probablement pas suffisant, d'autres facteurs environnementaux inconnus étant nécessaires à leur développement complet.

Fait intéressant, les Tregs humains activés expriment des niveaux élevés de TGF-β latent couplé au peptide associé à la latence et liés à la protéine de surface cellulaire GARP (33�). Par conséquent, les Tregs eux-mêmes peuvent conduire à la génération de nouveaux pTregs en fournissant une source de TGF-β (36, 37), offrant une explication moléculaire pour un processus appelé ȁtolérance infectieuse” qui a été observé pendant de nombreuses années chez les animaux. modèles de transplantation (38�). Les DC muqueuses sont également une riche source de TGF-β car elles expriment l'intégrine αvβ8, qui convertit le TGF-β latent extracellulaire en sa forme active (41, 42). Ces cellules peuvent donc être particulièrement importantes pour la différenciation des pTregs intestinaux qui, comme discuté plus en détail ci-dessous, sont nécessaires à l'homéostasie intestinale.

Sur la base de preuves que chez l'homme, le TGF-β seul n'induit pas une différenciation robuste des Tregs stables, de nombreuses études ont cherché à déterminer si l'ajout d'autres cytokines et/ou composés peut améliorer l'effet (43). La preuve la plus convaincante provient de l'ajout du métabolite de la vitamine A, l'acide tout trans rétinoïque (ATRA, discuté plus en détail dans la section « Métabolites » ci-dessous) ou de l'inhibiteur de mTOR, la rapamycine. Chez la souris, l'ATRA peut être généré efficacement par les DC muqueuses et fonctionne pour améliorer la génération de pTreg médiée par le TGF (44�). Chez l'homme, des iTregs suppressifs peuvent être générés avec l'ATRA et le TGF-β, mais leur stabilité basée sur la méthylation du TSDR est inconnue (47�). De même, l'ajout de rapamycine améliore l'expression de FOXP3 induite par le TGF-β (49), et bien que la stabilité de ces cellules soit inconnue, un essai clinique est en cours pour tester leur potentiel en tant que thérapie cellulaire dans la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (NCT01634217 ). Notamment, la rapamycine peut également augmenter la stabilité des Tregs humains entièrement différenciés in vitro (29), et de Tregs primates non humains transférés de manière adoptive in vivo (50). Ces données fournissent une justification solide pour envisager l'utilisation d'un traitement à la rapamycine pour promouvoir la fonction Treg in vivo.

Le rôle des cytokines dans l'homéostasie des Treg

Après le développement, les Tregs naïve et mémoire chez les souris et les humains continuent de dépendre fortement de la signalisation de l'IL-2 pour la survie et l'homéostasie. L'IL-2 peut également être importante pour faciliter la survie des Treg car elle régule à la hausse l'expression de la protéine pro-survie, la différenciation cellulaire de la leucémie myéloïde 1 (MCL1), qui contre-régule la protéine pro-apoptotique induite par FOXP3 BCL-2-médiateur de la mort cellulaire. (BIM) (51, 52). En effet, l'administration d'IL-2 à des souris améliore la survie des Treg in vivo et réduit l'expression de la protéine caspase 3 pro-apoptotique (53). Chez la souris et l'homme, l'IL-2 maintient également la fonction Treg en induisant l'ARNm FOXP3, en stabilisant l'expression de la protéine FOXP3 et en régulant les molécules clés à signature Treg telles que CTLA-4 et la protéine liée au récepteur du facteur de nécrose tumorale induite par les glucocorticoïdes (GITR) (11) .

L'IL-2 est également essentielle pour empêcher la polarisation des Tregs en cellules effectrices pro-inflammatoires (54, 55). Par exemple, la signalisation IL-2 dans les Tregs est nécessaire pour maintenir l'expression du facteur de transcription GATA-binding protein 3 (GATA3) (55, 56). Bien que cette protéine soit communément considérée comme une protéine définissant la lignée cellulaire Th2, son expression est requise pour la régulation négative de la TBX21 et RORC loci, qui codent pour deux facteurs de transcription qui rétrogradent pour diminuer l'expression de FOXP3 (55). Il n'est actuellement pas clair si le rôle de GATA3 dans les Tregs est dû à la liaison directe de GATA3 aux régions régulatrices dans le TBX21 et RORC loci, ou indirect via une régulation positive de FOXP3 lui-même, qui peut alors réprimer TBX21 et RORC transcription.

Que ce soit ou non d'autres cytokines qui signalent via γc peut se substituer à l'IL-2 pendant le développement/la survie de pTreg in vivo reste pas clair. Il est à noter que certains Tregs à mémoire murine résidant dans la peau ou s'accumulant avec l'âge semblent s'appuyer préférentiellement sur l'IL-7 ou l'IL-15 pour l'homéostasie (57, 58). Bien que les Tregs humains puissent définitivement proliférer en réponse à l'IL-15 (59, 60), la pertinence de l'IL-7 chez l'homme n'est pas claire car le manque d'expression de l'IL7Rα est une caractéristique déterminante des Tregs humains (4, 5).

En raison du rôle essentiel de l'IL-2 exogène pour maintenir les Tregs en vie et maintenir l'expression de FOXP3, des approches thérapeutiques qui délivrent des signaux IL-2 spécifiquement aux Tregs sont activement explorées. Par exemple, l'administration de complexes IL-2/anti-IL-2-anticorps dans les études précliniques stimule l'expansion des Treg et réduit la maladie dans les modèles de diabète de type 1 (DT1), d'encéphalomyélite auto-immune induite expérimentalement (EAE), d'arthrite induite par le collagène , et raidissement aortique induit par l'angiotensine II (61&# x0201364). De même, dans les modèles de maladie rénale protéinurique et de lésion d'ischémie-reperfusion rénale, l'administration de complexes IL-2/anti-IL-2-anticorps favorise l'expansion des Treg, améliore la fonction rénale et réduit l'inflammation et les symptômes de la maladie (65, 66). Dans les essais cliniques, la thérapie à faible dose d'IL-2 a été étudiée pour le traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et du DT1 et semble élargir avec succès le pool de cellules Treg circulantes (67�). Une mise en garde majeure, cependant, est de trouver un schéma posologique d'IL-2 qui n'affecte que les Tregs et n'active pas les cellules T CD8 + et les cellules NK en parallèle, comme cela a été récemment observé dans un essai clinique d'IL-2 à faible dose et de rapamycine. en DT1 (71, 72). Une autre considération est que les thérapies à base d'IL-2 pourraient ne pas fonctionner chez les sujets qui ont des défauts génétiques dans la signalisation IL-2R tels que les patients avec un haplotype IL-2RA de sensibilité au T1D (73) ou dont les Tregs sont devenus insensibles à l'IL-2. (74).

Une application inverse de la thérapie ciblée par l'IL-2 est le blocage de l'IL-2, qui pourrait théoriquement être bénéfique dans le cadre du cancer où l'épuisement des Tregs pourrait renforcer l'immunité anti-tumorale (75). Il est intéressant de noter que les mAb anti-CD25 (basiliximab, daclizumab) ont été développés à l'origine comme agents immunosuppresseurs conçus pour épuiser les cellules T effectrices et sont encore couramment utilisés aujourd'hui en transplantation. Une étude visant à déterminer si le daclizumab peut également affecter les Tregs a révélé qu'il entraîne effectivement une réduction des Tregs d'environ 50 %, à la fois dans le cadre de l'auto-immunité (sclérose en plaques) et en immunothérapie contre le cancer (76, 77). Le basiliximab a des effets similaires en transplantation (78). Cependant, après le traitement par daclizumab, les 50 % restants des Tregs sont pleinement fonctionnels (77). Ces données suggèrent que, au moins en utilisant les agents actuels, le blocage de l'IL-2 n'est en fait pas un moyen très efficace d'épuiser les Tregs, peut-être en raison de leur expression élevée du récepteur de haute affinité de l'IL-2 (c'est-à-dire CD25) et/ou de la capacité de d'autres cytokines pour compenser in vivo.

Une autre cytokine qui a récemment suscité de l'intérêt en tant que régulateur de la biologie des Treg est l'IL-33, un membre de la famille des cytokines IL-1 qui signale via un récepteur hétérodimérique constitué de la protéine ST2 liée au récepteur de l'interleukine-1 et de l'accessoire récepteur IL-1. protéine IL1RAcP (79). Exprimée par les cellules stromales et immunitaires, l'IL-33 est bien connue pour avoir un rôle pathologique dans l'inflammation des voies respiratoires et l'arthrite, car elle améliore et prolonge l'activation immunitaire (80). Étonnamment, cependant, le traitement à l'IL-33 peut en fait protéger contre la colite expérimentale et le rejet des allogreffes cardiaques incompatibles HLA chez la souris en favorisant les cellules Th2 et les FOXP3 + Treg (81�). Cet effet anti-inflammatoire de l'IL-33 sur les Tregs semble être en partie médié par les DC, car l'expansion dépendante de l'IL-33 des Tregs ST2 + FOXP3 + murines nécessite la sécrétion d'IL-2 par les DC ST2 + exposé à l'IL-33 (84).

Dans certains tissus, cependant, il peut y avoir des effets directs de l'IL-33 sur les Tregs. Par exemple, plus de 50 % des Tregs coliques expriment ST2 leur permettant de répondre rapidement à l'IL-33 libérée par les cellules épithéliales lors de lésions tissulaires (85). Sur le plan fonctionnel, l'IL-33 peut augmenter la prolifération induite par le TGF des Treg ST2 et 43 du côlon in vitro et stabilisent l'expression de FOXP3 dans les tissus enflammés in vivo (85). Notamment, l'IL-23, qui est connue pour inhiber la différenciation des pTreg (86, 87), réduit l'expression de ST2 sur les Tregs (85), entraînant l'abrogation de l'augmentation induite par l'IL-33 dans l'induction et la stabilisation des pTreg. Therefore, the balance between IL-33 and IL-23 may be an important factor in determining the outcome of tissue localized immune responses. In humans, IL-33 was previously thought to be an attractive target for therapeutic blocking (88), as a variety of inflammatory diseases feature elevated serum levels of IL-33. However, in light of its newly discovered function in promoting Treg expansion and function, inhibition of IL-33 could also have deleterious effects in some settings.

Control of Treg Function by Cytokines

The function of Tregs is also controlled by local the cytokine milieu, with mounting evidence that the presence of pro-inflammatory cytokines affect Treg suppression both directly and indirectly. Cytokines with direct effects on Tregs, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α), provide possible therapeutic targets for modulating Treg function. TNF-α is a pleiotropic cytokine that can act on a wide range of cells. Tregs express the TNF receptor, and there is evidence for both positive and negative effects of TNF-α on their function. Recent evidence shows that TNF-α induces expression of protein phosphatase 1 (PP1), which de-phosphorylates the C-terminal DNA-binding domain of FOXP3, resulting in a reduction in its function as a transcription factor (89). Notably, treatment of rheumatoid arthritis subjects with TNF-α-antibodies restores Treg function, decreases PP1 expression, and increases FOXP3 phosphorylation. These data are consistent with previous studies showing that TNF-α impairs Treg function in rheumatoid arthritis by reducing FOXP3 expression (90), and that Tregs expressing membrane-bound TNF-α are less suppressive than TNF-α negative Tregs (91). TNF-α also impairs TGF-β-induced pTreg development in EAE by reducing FOXP3 transcription (92).

Data reporting negative effects of TNF-α on Tregs contrast to a series of reports showing that TNF-α signaling through the TNF receptor 2, which is expressed by a subset of mouse and human effector and memory Tregs, enhances Treg proliferation and suppressive activity (93, 94). Notably, one of the common side effects of TNF-α therapy is psoriasis (95, 96) and data from mouse models suggest this may be due to an anti-TNF-α-mediated decrease in Treg frequency in the skin (97). Therefore, environmental TNF-α may actually bolster Treg function. Understanding how the local tissues define whether TNF-α has a negative or positive effect on Treg function will be key to understanding the side effects of this very common therapy.

Similar to conventional CD4 + T cells, Tregs respond to lineage-defining cytokines, resulting in differentiation into subsets that seem to mirror classical Th1, Th2, and Th17 cells (98, 99). Th1-like, Th2-like, and Th17-like peripheral CD4 + CD45RO + CD127 low CD25 high memory Tregs can be identified in human peripheral blood on the basis of differential expression of the chemokine receptors CXCR3, CCR4, and CCR6, respectively (100). A major question is whether these subsets of Th-like Tregs are protective or pathogenic. Evidence for the former comes from studies showing that Th-like Tregs remain suppressive and are necessary to provide protection from various diseases (101�). On the other hand, in humans with autoimmunity and/or inflammation, Th1-like FOXP3 + Tregs that express T-bet, CXCR3 and produce IFN-γ appear to lose their suppressive function (115, 116), and multiple reports have shown that Th17-like Tregs are enriched at inflammatory sites, indicating a potential role in disease pathogenesis (116�). We have also recently shown the first evidence for IL-13 + Th2-like Tregs, which are significantly increased in the skin, but not the blood, of subjects with systemic sclerosis (121). IL-13 is a pro-fibrotic cytokine that drives tissue fibrosis in this disease and in vitro experiments revealed that IL-33 increases the proportion of IL-13-producing Tregs in cultures of skin biopsies from healthy controls. Therefore, in addition to promoting Treg survival as described above, in some cases, IL-33 may cause detrimental changes to Treg function.


C. Chemokines

Chemokines are a group of cytokines that enable the migration of leukocytes from the blood to the tissues at the site of inflammation. They increase the affinity of integrins on leukocytes for ligands on the vascular wall (see Figure (PageIndex<1>) during diapedesis, regulate the polymerization and depolymerization of actin in leukocytes for movement and migration, and function as chemoattractants for leukocytes. In addition, they trigger some WBCs to release their killing agents for extracellular killing and induce some WBCs to ingest the remains of damaged tissue. Certain chemokines promote angiogenesis. Chemokines also regulate the movement of B-lymphocytes, T-lymphocytes, and dendritic cells through the lymph nodes and the spleen. When produced in excess amounts, chemokines can lead to damage of healthy tissue as seen in such disorders as rheumatoid arthritis, pneumonia, asthma, adult respiratory distress syndrome (ARDS), and septic shock. Examples of chemokines include IL-8, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, MCP-2, MCP-3, GRO-a, GRO-b, GRO-g, RANTES, and eotaxin. Chemokines are produced by many cells including leukocytes, endothelial cells, epithelial cells, and fibroblasts.


Cytokine

Instructions de l'auteur

Liens utiles

Vérifier le papier soumis

Suivre le papier accepté

Une fois que la production de votre article a commencé, vous pouvez suivre le statut de votre article via Track Your Accepted Article.

  • CiteScore : 5.6 ?? CiteScore :
    2020: 5.6
    CiteScore mesure le nombre moyen de citations reçues par document évalué par des pairs publié dans ce titre. Les valeurs CiteScore sont basées sur le nombre de citations sur une plage de quatre ans (par exemple 2017-2020) à des documents évalués par des pairs (articles, critiques, documents de conférence, articles de données et chapitres de livres) publiés au cours des quatre mêmes années civiles, divisé par le nombre de ces documents au cours de ces mêmes quatre années (par exemple 2017 – 20) : données sources Scopus, 2021
  • Facteur d'impact: 2.952 ?? Facteur d'impact:
    2019: 2.952
    Le facteur d'impact mesure le nombre moyen de citations reçues au cours d'une année donnée par des articles publiés dans la revue au cours des deux années précédentes.
    Rapports de citations de revues (Clarivate Analytics, 2020)
  • Facteur d'impact sur 5 ans : 3.396 ?? Facteur d'impact sur cinq ans :
    2019: 3.396
    Pour calculer le facteur d'impact sur cinq ans, les citations sont comptées de 2019 aux cinq années précédentes et divisées par les éléments sources publiés au cours des cinq années précédentes.
    Rapports de citations de revues (Clarivate Analytics, 2020)
  • Source d'impact normalisé par papier (SNIP) : 1.175 ?? Source d'impact normalisé par papier (SNIP) :
    2020: 1.175
    Le SNIP mesure l'impact contextuel des citations en pondérant les citations en fonction du nombre total de citations dans un domaine.
  • SCImago Journal Rank (SJR) : 1.123 ?? SCImago Journal Rank (SJR) :
    2020: 1.123
    SJR est une métrique de prestige basée sur l'idée que toutes les citations ne sont pas identiques. SJR utilise un algorithme similaire au classement de la page Google, il fournit une mesure quantitative et qualitative de l'impact de la revue.
  • En savoir plus sur Journal Insights

Le journal Cytokine has an open access mirror journal Cytokine : X which has the same aims and scope and peer-review process. To submit to Cytokine : X visit https://www.editorialmanager.com/CYTOX/default.aspx.

Cytokine will publish studies that report on the molecular biology, signal transduction, genetics.

Le journal Cytokine has an open access mirror journal Cytokine : X which has the same aims and scope and peer-review process. To submit to Cytokine : X visit https://www.editorialmanager.com/CYTOX/default.aspx.

Cytokine will publish studies that report on the molecular biology, signal transduction, genetics, biochemistry, immunology, genome-wide association, pathobiology, diagnostic, clinical, and therapeutic applications of all known and emerging cytokines, cytotoxins, interferons, chemokines, adipokines, matrikines, hematopoietic factors, and growth factors. Studies reporting all signaling molecules from the pathogens and host-endogenous sources, metabolic products/adducts that mediate inflammation and immunity, either influence and/or operate under this broad class of "biological response modifiers" as they relate to host defenses and immune responses will be considered for publication.

Avantages pour les auteurs
Nous offrons également de nombreux avantages aux auteurs, tels que des PDF gratuits, une politique de droits d'auteur libérale, des remises spéciales sur les publications Elsevier et bien plus encore. Veuillez cliquer ici pour plus d'informations sur nos services aux auteurs.

Veuillez consulter notre Guide des auteurs pour plus d'informations sur la soumission d'articles. Si vous avez besoin de plus d'informations ou d'aide, veuillez visiter notre Centre d'assistance


Résumé de la section

The innate immune system serves as a first responder to pathogenic threats that bypass natural physical and chemical barriers of the body. Using a combination of cellular and molecular attacks, the innate immune system identifies the nature of a pathogen and responds with inflammation, phagocytosis, cytokine release, destruction by NK cells, and/or a complement system. When innate mechanisms are insufficient to clear an infection, the adaptive immune response is informed and mobilized.


The proinflammatory cytokine response to coagulation and endotoxin in whole blood

K Johnson, L Aarden, Y Choi, E De Groot, A Creasey The proinflammatory cytokine response to coagulation and endotoxin in whole blood. Du sang 1996 87 (12): 5051–5060. doi: https://doi.org/10.1182/blood.V87.12.5051.bloodjournal87125051

Acute inflammatory illnesses, including the sepsis syndrome, often include a component of coagulation. A human whole blood culture system was developed so that the relationship between coagulation activation and cytokine responses in the presence or absence of lipopolysaccharide (LPS) could be evaluated. In the absence of LPS stimulation, coagulation activation resulted in a novel pattern of cytokine production. During a 4-hour culture of coagulating blood, significant production of interleukin-8 (IL-8 >2,000 pg/mL) was observed, whereas other proinflammatory cytokines including IL-1 beta, IL-6, or tumor necrosis factor a were undetectable or less than 35 pg/mL. The cytokine profile was distinct from that of fully anticoagulated, LPS-stimulated blood, which showed levels of all the indicated proinflammatory cytokines > or = 2,000 pg/mL over the same time period. Over 24 to 48 hours, the coagulation-induced cytokine response was characterized by marked and sustained IL-8 production, limited IL-6 generation (with kinetics delayed relative to IL-8), and minimal or undetectable tumor necrosis factor alpha levels. The magnitude of the whole blood IL-8 response correlated with the level of coagulation activation as determined by measurement of thrombin-antithrombin III complex formation. The combined stimuli of coagulation activation and LPS challenge induced a synergistic enhancement of IL-8 production but not of IL-6. Coagulation-induced cytokine production and the synergistic production of IL-8 by coagulation and LPS could be attenuated by hirudin or tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Studies to elucidate mechanisms implicated (1) the TFPI third Kunitz and carboxy-terminus as important structural components for TFPI regulation of coagulation activation and (2) thrombin as a candidate mediator of the mononuclear cell cytokine response to coagulation activation. In summary, a unique aspect of the crosstalk between the coagulation and cytokine cascades in whole blood is shown with the identification of IL-8 as a key proinflammatory participant.


Chemokines and Their Function

Chemokines are a series of secreted proteins with small molecular weight (8-10kDa) whose main role is the recruitment of leukocyte subsets under homeostatic and pathological conditions. Currently, more than 50 chemokines have been discovered. There are usually 4 conserved cysteine (C) in the molecule of chemokine, these cysteine form a special tertiary structure through disulfide bond. According to whether other amino acids are inserted between the first two Cs near the molecular amino acid (N-terminus), they are divided into 4 subcategories: CXC (with 1 amino acid residue inserted, also known as ɑ subset) CC (without other amino acid residues inserted, also known as β subset) CX3C (insert 3 other amino acids, also known as γ subset) C (only one C at the N-terminus, also known as δ subset). Both the origin and function of the four subset are different (as the table 1 shows). Additionally, you can view the article named The Overview of Chemokine to obtain more information about chemokines.

Table 1. The Origin and Function of Four Subsets of Chemokines

Subsets Membre Origin of cells Fonction
CXC chemokines CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, . CXCL16, CXCL17 Activated macrophages, endothelial cells, fibroblasts and megakaryocytes Chemotaxis of neutrophils, mediating inflammation.
CC chemokines CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, . CCL27, CCL28 Activated T cells Chemotaxis and activation of monocytes and T cells
CX3C chemokines CX3CL1 Inconnu Chemotactic lymphocytes and macrophages
C chemokines XCL1, XCL2 Inconnu Chemotactic lymphocytes

Reviewers' comments

Reviewer's report 1

Neil Greenspan, MD, PhD, Professor of Pathology, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH, USA

This analysis, by Frankenstein and colleagues, of the cytokine networks among cells of the immune system, parenchymal cells in various tissues, and between immune and parenchymal cells brings to immunology a relatively abstract form of analysis that is worth exploiting more than it has been. It is reminiscent of the analyses of genetic networks and genome evolution by Stuart Kauffman. In Kauffman's models of genome evolution, for instance, loci are identified primarily on the basis of the number epistatic interactions and fitness values. Such 'stripped down' perspectives, devoid of the details most biologists routinely deal with, may feel alien to most experimentalists but they potentially facilitate the detection of large-scale patterns that may otherwise be difficult to discern. The study of Frankenstein et al. would appear to fulfil this promise in some measure by revealing interesting differences, as for example between different cellular subsets within the immune system, in overall patterns of cytokine connectivity. It is also worth noting that where Kaufmann's models were theoretical constructions, the present work is an analysis of actual data but without many of the molecular and cellular details that characterize the reporting of most immunological investigations.

Findings of particular interest were those relating to the different cytokine connectivity patterns for immune system cells (i.e., the identification of five tiers), such as B cells and macrophages vs. (for example) CD4+ or CD8+ T cells. Also of interest were the global differences in connectivity patterns for immune cells with one another vs. parenchymal cells with one another and the relatively high densities of cytokine connectivity in the immune and parenchymal cell networks. While some of the findings could be claimed to have been already apparent in some degree or respect, others are unlikely to have been noticed amidst the thicket of information reported in a typical experimental report. For example, it caught my eye that immune cell types that interacted with a given type of body cell are very likely to interact with each other as well.

My issues with some of the wording in the opening paragraph of the abstract have been satisfactorily resolved. In addition, my suggestion that the authors include classical adaptive immune responses along with inflammation and healing as processes involving cytokine-associated signals has been addressed.

The issue of cytokine networks being "innately connected" deserves further comment. In one sense it is definitely true that cytokine networks are innate. Which cells secrete and which cells have receptors for and respond to given cytokines are determined (at least in large part) by information inherited through the germline. (The parenthetical statement just leaves room for the possibility that environmental variations might exert some influence on this aspect of the organismal phenotype.) So in this sense, cytokine networks are innate.

The problem with using this sense of "innate" in the context of distinguishing between "innate immunity" and "adaptive immunity" is that almost every aspect of the adaptive immune response, except for the final products of the immunoglobulin (Ig) and T cell receptor (TCR) gene rearrangements, are similarly determined (at least in large part) by information inherited through the germline. After all, the enzymes that orchestrate the Ig and TCR gene rearrangements are germline encoded and are expressed without obvious regard for any particular antigens. The signaling pathways emanating from the antigen-specific receptors on B and T lymphocytes, and those associated with the various co-stimulatory receptors, are likewise determined (at least in large part) by information inherited through the germline. Similarly, the co-stimulatory receptors (e.g., CD21 on B cells and CD4 or CD8 on T cells) are encoded by germline genes that are normally unaltered by the clonally-varying Ig or TCR gene rearrangements. My point is that while the terms "innate immunity" and "adaptive immunity" are widely employed, the process of thinking through what precisely these terms mean is less-widely employed.

Author's response

Cytokine connections are innate they interact with innate receptors. however, the revision accepts your point we do not intend to slight the adaptive arm of the immune response.

Some questions regarding the analysis follow:

How robust are the identified patterns? Will they hold up in further analyses, when, for example, the motifs studied can involve more than three cell types at one time or when individual cytokines are identified?

Author's response

The statistical analysis done here suggests that the motifs are robust. Your questions are certainly valid, but await more computational power – hopefully in the near future.

Will the discovery of new cytokines (or the inclusion of already discovered but not yet included cytokines, such as IL-23) influence the various cytokine connectivity patterns identified so far? What about chemokines?

Author's response

Good questions the future will tell. The present study should be viewed as an opener.

Related to these questions, do analyses performed separately on the two databases, in those areas where they overlap (if they do), yield comparable results?

Author's response

The data bases largely overlap, so we could combine them. Biologically questionable data, as explained in the paper, were removed before analysis.

Would it be valuable to take into account quantitative aspects of cytokine secretion (if it is experimentally feasible)?

Author's response

This is not yet feasible technically.

Is there any possibility that higher-resolution distinctions among different types of cells, say B or T cells, for instance, would alter the apparent connectivity patterns [e.g., what was considered a two-way interaction between atype of B (T) cells and another, let us say non-immune, cell type actually involves a signal sent from one B (T) cell subset and a signal received by a 'different' B (T) cell subset, transforming one mutual interaction into two one-way interactions]?

Is it possible that genetic polymorphisms will influence cytokine connectivity sufficiently to generate more than one real pattern within a species?

Author's response

There are not enough data available yet to do that.

If cytokine connectivities are context-dependent (where context very much includes the full range and quantities of cytokines in a local environment), is it fair to display the connectivities in static network diagrams?

Author's response

The static view shows us the conduits available for dynamic interactions, to be studied when the data and the computational power permit.

Conclusion

Overall, I think this study identifies interesting trends and should stimulate immunologists to think about immunity and the immune system in new ways. The extensive cytokine connections between cells of and not of the immune system, at least as it is classically defined, should provoke useful reflection on the possible limits of conceptualizing the immune system narrowly and in isolation from other physiological systems. Finally, I note that the acknowledgments by the authors of the necessary limitations of this beginning effort to explore the large-scale patterns of cytokine connectivity and the value of using different scales of resolution in future analyses enhance my appreciation for this study.

Reviewer's report 2

Matthias von Herrath, MD, Professor and Head, Immune Regulation laboratory, La Jolla Institute for Allergy and Immunology, San Diego, CA, USA

The paper is now much clearer as to the methodology behind the work.

Now corrected I understand that this is the currently best algorithm for the task and it doesn't allow the names of the cytokines to be known. The paper or follow-up studies should have a strong impact, once new algorithms have been created that can show the whole picture.

The additional material does allow the user to browse the data themselves in a very inaccessible manner. It would be very helpful to biologists to have an easily browse-able webpage or a self-extracting executable.

Author's response

Additional file 2 – Supplementary_Data.doc is intended to satisfy this need.

While I agree with the author that the table 2 does require verbal explanation I still find the majority of the explanation a bit long.

Pls clearly explain 'motif' on page 4, if possible.

Author's response

The Methods section and the references cited there should clarify the subject.

Reviewer's report 3

Professor Anne Cooke, Department of Pathology, University of Cambridge, Cambridge CB21QP, UK

This manuscript describes the findings of an informatic approach to describe the network of cytokine interactions that are involved in communications between the immune system and body cells and that are intimately involved in maintaining body integrity. The basic information utilised in this analysis was derived from cytokine databases. Work has already been published modelling the immune system interactions with its mediators that has demonstrated hierarchies within mediators of network relevance. This manuscript addresses the extra complexity introduced by adding body cell interactions and their interface with the immune system and mediators into the analysis. Interesting properties emerge from this kind of analysis, in particular, the mutual connectivities between immune cells and between the immune system and the body.

Of course, there are always going to be concerns about how much will the system described be perturbed by the discovery of new cytokines, new cells (eg Th17) or increased characterisation of cell types eg T reg. The nervous system did not seem to be feature in this analysis and much emphasis was placed on wound healing and angiogenesis. It is also sometimes interesting to consider normal processes which are involved in tissue remodelling such as mammary gland involution which clearly involves cytokines as well as cells of the innate immune system. Nevertheless, this manuscript represents a useful approach. The key test of its robustness will be how it accommodates new mediators and cell types and their impact on the other cells in these networks.



Commentaires:

  1. JoJomuro

    Il ne s'agit que de réserver

  2. Calan

    Félicitations, cette pensée sera utile.

  3. Batholomeus

    Et le conflit de gaz n'est pas terminé, et ici vous êtes tout au sujet de votre frottement

  4. Scoville

    Je pense que des erreurs sont commises. Nous devons discuter.

  5. Frasco

    C'est une opinion drôle

  6. Javan

    Le plus grand nombre de points est atteint. Dans ce rien là-dedans et je pense que c'est une bonne idée. Entièrement d'accord avec elle.

  7. Madoc

    C'est encore quoi?

  8. Allard

    Ce qui est nécessaire, je participerai.



Écrire un message