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C10. Effondrement du gradient de protons et synthèse d'ATP - Structure - Biologie

C10. Effondrement du gradient de protons et synthèse d'ATP - Structure - Biologie


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Le mécanisme par lequel le gradient de protons entraîne la synthèse d'ATP implique un couplage complexe des sous-unités F0 et F1. Une image plus détaillée de l'ensemble du complexe ATO synthase est présentée ci-dessous.

Figure : Vue détaillée de la structure de la F0F1 ATP synthase

Des vues plus rapprochées des sous-unités c et un rectangle jaune représentant la sous-unité a (manquante dans la structure cristalline combinée) constituent la partie Fo du complexe sont présentées ci-dessous. Ces sous-unités résident dans la membrane interne des mitochondries (ou membrane cellulaire des bactéries) et sont impliquées dans le transport des protons de la matrice (ou cytoplasme d'une bactérie) à l'espace membranaire interne (ou espace périplasmique des bactéries). Les multiples sous-unités c sont constituées de deux hélices très hydrophobes reliées par une boucle dans un motif hélice-boucle-hélice.

Deux inhibiteurs classiques (structures illustrées ci-dessous) de l'ATP synthase interagissent avec la sous-unité Fo. L'une, l'oligomycine A, se lie entre les sous-unités a et c et bloque l'activité de transport de protons de la sous-unité Fo. La sensibilité à l'oligomycine A nécessite, paradoxalement, l'OSCP (Oligomycin-Sensitivity Conferring Protein qui est analogue à la sous-unité delta bactérienne), une sous-unité protéique tige distale à Fo qui couple Fo et F1. Un autre inhibiteur, le dicyclohexylcarbodiimide réagit avec un Asp 61 protoné dans les sous-unités c de F0. Il le fait même à pH 8,0, ce qui indique que le pKa de l'Asp 61 est beaucoup plus élevé que d'habitude. Cela peut se produire si l'Asp est un environnement très hydrophobe. La modification d'un As 61 en une seule sous-unité c est nécessaire pour arrêter l'activité Fo. Le groupe carboxyle protoné donne un proton à un atome de N dans le DCCD, qui réagit ensuite avec l'Asp déprotoné pour former un dérivé O-acyl isourée.

Figure : Structure de l'Oligomycine A et du DCCD - Inhibiteurs du transport de protons par Fo

Les figures ci-dessous montrent la structure du complexe ac de E. Coli. Les protons circulent vers la chaîne a Arg 210 qui se trouve entre deux Asp 61 sur les chaînes c adjacentes. L'un des Asp 61 est protoné, ce qui lui permet d'altérer la conformation et de cliqueter essentiellement dans le domaine membranaire dans un mouvement facilité par le développement d'un Asp protoné neutre.

Les protons provenant de l'espace membranaire interne ou de l'espace périplasmique (dans les figures ci-dessus) s'écoulent ensuite du périplasme en formant un relais de transfert de protons « poignée de main » qui délivre un autre proton à l'Arg 210 déprotoné permettant le cliquetis circulaire des sous-unités c dans le membrane pour continuer. Un ensemble de résidus polaires entièrement à l'intérieur de la sous-unité a, comprenant Gln 252, Asn 214, Asn 148, Asp 119, His 245, Glu 219, Ser 144 et Asn 238 fournissent le chemin illustré ci-dessous.

Lorsqu'un proton est transmis à l'Asp 61 non protoné, un changement de conformation de la sous-unité c protonée se produit. Cela conduit à des changements dans les interactions de la sous-unité c qui semblent faire cliqueter le noyau c12. Étant donné que l'oligomère c12 entre en contact avec la sous-unité reliant la tige Fo et les unités F1 ATPase, la sous-unité tourne, entraînant des changements de conformation séquentiels dans chacun des 3 dimères (αβ)2 en contact de l'enzyme F1. Cela conduit à des changements dans l'affinité de l'ATP en passant par les conformations L, O et T.

Figure : Couplage du flux de protons dans F0 au changement de conformation

Réimprimé avec la permission de Nature. Rastogi & Girvin. Nature 402, 263-268 (1999) Copyright 1999 McMilllan Publishers LTD

En résumé, la FOF1ATPase (ou synthase) est une enzyme rotative qui couple finalement l'effondrement d'un gradient de protons (un gradient de potentiel chimique qui contribue au potentiel électrique transmembranaire) à une étape chimique (phosphorylation). Le rotor, qui est en contact à la fois avec le pore protonique FO et la synthase F1, se déplace par rapport aux deux sous-unités qui les couplent. Le mouvement est bien sûr relatif, de sorte que le rotor peut être considéré comme statique avec les sous-unités FO et F1 comme tournant. Le pore FO peut donc être considéré comme un moteur électrique et la F1 synthase un moteur chimique. Poussant encore plus loin l'analogie d'un moteur, le moteur électrique FO transforme le moteur chimique F1 en générateur, non pas d'électricité mais d'ATP. La figure et le lien ci-dessous, tirés de la Protein Data Bank, approfondissent ce nanomoteur.

  • ATP synthase du PDB

La mélatonine comme protecteur mitochondrial dans les maladies neurodégénératives

Les mitochondries sont des organites cruciaux en raison de leur rôle dans la production d'énergie cellulaire des eucaryotes. Étant donné que les cellules du cerveau nécessitent une énergie élevée pour maintenir leurs activités normales, des perturbations de la physiologie mitochondriale peuvent entraîner des événements neuropathologiques sous-jacents à des affections neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington. La mélatonine est un composé endogène avec une variété de rôles physiologiques. De plus, il possède de puissantes propriétés antioxydantes qui jouent efficacement un rôle protecteur dans plusieurs conditions pathologiques. Plusieurs sources de données révèlent également des rôles de la mélatonine dans la protection mitochondriale, ce qui pourrait empêcher le développement et la progression de la neurodégénérescence. Étant donné que le dysfonctionnement mitochondrial est un événement primaire dans la neurodégénérescence, la neuroprotection offerte par la mélatonine est ainsi plus efficace dans les premiers stades de la maladie. Cet article passe en revue les mécanismes par lesquels la mélatonine exerce ses rôles protecteurs sur les mitochondries en tant que stratégie thérapeutique potentielle contre les maladies neurodégénératives.

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Résumé

La régulation du pH intracellulaire contrôle l'équilibre énergétique et la prolifération cellulaire : preuve de principe chimique et biologique

Preuve de principe chimique

Preuve de principe biologique : le rôle de l'échangeur Na + /H +-1

L'activation et la transformation des oncogènes provoquent une acidose

Effet Warburg (glycolyse aérobie)

L'inhibition des gènes suppresseurs de tumeurs et l'activation des oncogènes entraînent « l'effet Warburg » et provoquent une acidose

La transformation néoplasique entraîne l'alcalinisation intracellulaire et l'acidification extracellulaire par l'activation et la régulation à la hausse des systèmes de régulation du pHi

L'hypoxie favorise l'acidose en passant de la phosphorylation oxydative au métabolisme glycolytique

HIF médie l'adaptation cellulaire à une faible disponibilité en oxygène

La reprogrammation métabolique induite par le HIF en réponse à l'hypoxie tumorale provoque une acidose

L'acidose peut affecter la stabilisation du HIF-α et la régulation des gènes induite par le HIF

L'hypoxie améliore l'expression et l'activité des systèmes de régulation du pHi pour favoriser la survie et l'invasion cellulaires

L'hypoxie augmente l'expression et l'activité de NHE-1

Les anhydrases carboniques associées à la membrane induites par l'hypoxie sont des enzymes clés impliquées dans l'homéostasie du pH, la survie cellulaire et la migration dans un microenvironnement hypoxique/acide

Régulation et expression du CAIX

Régulation et expression du CAXII

L'activité et les fonctions du CAIX et du CAXII

Le transporteur de monocarboxylate induit par l'hypoxie MCT4, le MCT1 exprimé de manière constitutive et leur chaperon CD147 sont des protéines clés de la membrane plasmatique impliquées dans la régulation du pH, l'équilibre énergétique, la progression tumorale et les métastases

Régulation MCT, expression, structure et implication de leur chaperon CD147

L'activité et les fonctions des MCT1, MCT4 et CD147

Stratégies tirant parti des changements dans le niveau d'oxygène, le bilan énergétique et l'homéostasie du pH pour cibler les tumeurs primaires et les métastases

Diminution du pHi des cellules hypoxiques de la tumeur primaire en inhibant les principaux systèmes de régulation du pHi pour réduire la production d'ATP

Augmentation du pHo et de la capacité tampon extracellulaire pour cibler les métastases et réduire la multirésistance aux médicaments

Le maintien de l'homéostasie du pH cellulaire est fondamental pour la vie. Un certain nombre de systèmes de régulation du pH intracellulaire (pHi) clés, notamment les échangeurs Na + /H +, la pompe à protons, les transporteurs de monocarboxylate, le HCO3 − les transporteurs et échangeurs et les anhydrases carboniques membranaires et cytosoliques coopèrent pour maintenir un pHi permissif pour la survie cellulaire. Une caractéristique commune des tumeurs est l'acidose causée par l'hypoxie (faible tension en oxygène). En plus de l'activation et de la transformation des oncogènes, l'hypoxie est responsable de l'induction de l'acidose par le biais d'un changement du métabolisme cellulaire qui génère une charge acide élevée dans le microenvironnement tumoral. Cependant, l'hypoxie et l'activation des oncogènes permettent également aux cellules de s'adapter aux effets potentiellement toxiques d'un excès d'acidose. L'hypoxie le fait en induisant l'activité d'un facteur de transcription, le facteur inductible par l'hypoxie (HIF), et en particulier HIF-1, qui à son tour améliore l'expression d'un certain nombre de systèmes de régulation du pHi qui font face à l'acidose. Dans cette revue, nous nous concentrerons sur la caractérisation et la fonction de certains des systèmes de régulation du pH inductibles par l'hypoxie et leur induction par le stress hypoxique. Il est essentiel de comprendre les fondamentaux de la régulation du pH pour relever le défi consistant à cibler le métabolisme tumoral et l'acidose comme approche anti-tumorale. Nous résumerons les stratégies qui tirent parti de la régulation du pH intracellulaire et extracellulaire pour cibler la tumeur primaire et la croissance métastatique, et pour inverser la résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie.


Conclusion

Étant donné que la régulation du pHi contrôle de nombreuses fonctions cellulaires impliquées dans la production d'énergie, la survie, la prolifération et la migration des cellules, une stratégie qui inhiberait certains des principaux systèmes de régulation du pHi des cellules hautement glycolytiques, telles que les cellules transformées et les cellules tumorales hypoxiques, est maintenant intensément enquêté. La validation du rôle des systèmes de régulation du pHi induits par HIF-1 tels que CAIX, CAXII et MCT4 dans la tumorigenèse et le développement tumoral est en cours. Ainsi, le défi consiste désormais à évaluer les médicaments les plus spécifiques et les plus prometteurs qui ciblent ces systèmes, pour une éventuelle combinaison avec des composés chimiothérapeutiques.



Commentaires:

  1. Pirro

    Quels grands interlocuteurs :)

  2. Gobar

    Comment puis-je savoir?



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