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Activité de la sérotonine avec une courte région promotrice 5-HTT et dépression

Activité de la sérotonine avec une courte région promotrice 5-HTT et dépression


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Ainsi, après avoir lu quelques études (1,2), il semble qu'une région promotrice plus courte pour la protéine de transport de la sérotonine puisse être associée à une probabilité accrue de développer une dépression après des événements de vie stressants.

Je suis encore un étudiant de premier cycle, mais cela semblerait conduire à moins de transcription de la protéine conduisant à plus de sérotonine au niveau de la synapse. Je crois comprendre que cela devrait alors conduire à une sorte de protection contre les troubles de l'humeur et non à leur probabilité accrue, comme le suggèrent les études. Est-ce que quelqu'un est capable d'expliquer ce qui me manque ici?

Merci,

Zane


Un polymorphisme (5-HTTLPR) dans le gène du promoteur du transporteur de la sérotonine est associé aux sous-types de dépression du DSM-IV dans le trouble affectif saisonnier

On pense que les mécanismes sérotoninergiques jouent un rôle important dans la pathogenèse du trouble affectif saisonnier (TAS). L'expression du transporteur de sérotonine (5-HTT) est régulée en partie par un polymorphisme d'insertion/délétion dans la région promotrice du gène du transporteur de sérotonine (5-HTTLPR). L'allèle court 5-HTTLPR (s) a été associée à des traits de personnalité liés à l'anxiété et à la dépression, et une étude a observé une association entre le 5-HTTLPR s-allèle et SAD et le trait de saisonnalité. Nous avons génotypé 138 patients SAD et 146 volontaires sains avec une faible saisonnalité pour le 5-HTTLPR. Aucune différence entre les patients et les témoins n'a été trouvée pour la distribution des génotypes et s-fréquence allélique. Cependant, la distribution des génotypes et les fréquences alléliques étaient fortement associées aux sous-types de dépression du DSM-IV. La dépression mélancolique était associée au 5-HTTLPR long (l) allèle et dépression atypique avec le 5-HTTLPR s-allèle (test exact de Fisher bilatéral : distribution des génotypes : P=0,0038 fréquences alléliques : P= 0,007). Nos données sont compatibles avec l'hypothèse d'un processus pathologique qui n'est pas causalement lié au 5-HTTLPR, mais implique la neurotransmission 5-HT et le 5-HTTLPR quelque part sur le chemin de l'expression de la maladie phénotypique.

Bien que l'impact des saisons sur l'incidence des troubles de l'humeur soit connu depuis l'Antiquité, ce n'est que dans les années 1980 de notre siècle que le trouble affectif saisonnier (TAS) a été décrit comme une entité nosologique distincte. 1 Typiquement, les patients atteints de TAS, de type hivernal, remplissent les critères diagnostiques du trouble dépressif majeur ou bipolaire récurrent selon les critères du DSM-IV et souffrent d'épisodes dépressifs en automne et en hiver, alternant avec une rémission ou une hypomanie/manie au printemps et en été. Les symptômes courants du TAS comprennent une humeur dépressive et les symptômes neurovégétatifs dits atypiques ou inversés, tels que l'hypersomnie, l'hyperphagie, la fatigue, l'envie de glucides et la prise de poids ultérieure. La tendance à subir des variations saisonnières de l'humeur, du comportement alimentaire, de l'énergie et de l'activité sociale a été appelée saisonnalité et peut être mesurée à l'aide du score global de saisonnalité (GSS). Bien que l'étiologie du TAS ne soit toujours pas claire, une composante héréditaire substantielle de la saisonnalité a été démontrée dans des études sur des jumeaux. 2,3 Un solide corpus de littérature suggère l'implication de la sérotonine (5-HT) dans la pathogenèse du TAS. 4 Les paramètres sérotoninergiques, y compris la disponibilité centrale de 5-HTT, 5 les concentrations hypothalamiques de 5-HT et les paramètres sérotoninergiques périphériques 6 présentent des fluctuations saisonnières. Une variété de paramètres de recherche, tels que le paradigme de déplétion du tryptophane, 7 études de provocation hormonale, 8 et in vivo l'imagerie de la disponibilité centrale du 5-HTT 9 a montré des altérations des paramètres sérotoninergiques chez les patients déprimés atteints de TAS. Certaines études suggèrent également que les altérations sérotoninergiques peuvent être des marqueurs de trait dans le TAS. 7 Les gènes impliqués dans la neurotransmission sérotoninergique sont donc de bons candidats dans la recherche génétique du TAS.

Le 5-HTT fait partie de la famille des transporteurs membranaires Na + /Cl − dépendants et contrôle la propagation du signal sérotoninergique dans le temps et dans l'espace par recapture de la 5-HT à partir de la fente synaptique immédiatement après sa libération. Un polymorphisme dans la région du gène promoteur 5-HTT (5-HTTLPR) 10 avec deux allèles communs, consistant en une insertion de 44 pb (je-allèle) ou suppression (s-allèle), a été montré pour réguler l'expression 5-HTT in vitro. La présence d'un ou deux exemplaires du s-allèle a conduit à une réduction significative de la quantité d'ARNm 5-HTT et 5-HTT exprimés par les lignées cellulaires humaines. 11 Outre les traits de personnalité liés à l'anxiété, 11 trouble affectif, 12 et suicide violent, 13 le 5-HTTLPR s-allèle a été associé au TAS et à la saisonnalité. 14 Au vu de ces résultats, 138 patients non apparentés (82,6 % de femmes, 17,4 % d'hommes âge moyen : 37,5 ± 11,3 ans) de notre unité de soins ambulatoires pour TAS et 146 volontaires sains non apparentés avec de faibles niveaux de saisonnalité âge : 28,2±10,5 ans) ont été étudiés et génotypés pour le 5-HTTLPR de l'automne 1997 au printemps 2000. La sérotonine est connue pour jouer un rôle clé dans la régulation de la prise alimentaire 15 et du sommeil. 16 Étant donné que le comportement alimentaire et le sommeil sont modifiés dans des directions opposées dans la dépression mélancolique et atypique, les données ont été analysées pour les différences dans la distribution du génotype 5-HTTLPR entre les sous-types de dépression mélancolique et atypique selon le DSM-IV.

Les distributions du génotype et des allèles ne différaient pas significativement entre les patients et les témoins (test exact de Fisher bilatéral : génotype : P= 0,499 distribution des allèles : P=0,933 voir tableau 1) et se situaient dans l'équilibre de Hardy-Weinberg dans les deux groupes. Contrairement au Rosenthal et al 14, nos données n'ont pas montré d'association entre le 5-HTTPLR et la saisonnalité mesurée à l'aide du GSS chez les patients (ANOVA à un facteur : F=0,221, df=2, P=0.802 Kruskal–Wallis ?? 2 =0,371, df=2, P= 0,831). L'effet du 5-HTTLPR sur le GSS chez les témoins sains n'a pas été analysé, puisqu'un score de 6 ou moins a été demandé aux sujets témoins pour participer à l'étude. Calculs de puissance pour un ?? 2 test en supposant les fréquences de génotypes publiées par Rosenthal et al 14 car les fréquences réelles de la population ont montré une probabilité de 0,81 d'observer un P-valeur de 0,01 (ou moins) et de 0,93 pour un P-valeur de 0,05 pour une taille d'échantillon de m= 140 dans chaque groupe (comme dans notre étude). La probabilité d'observer un P-valeur de 0,58 ou plus (comme dans notre échantillon d'étude lors de l'utilisation ?? 2 statistiques) était <0.0015 en supposant que le Rosenthal et al données comme de véritables fréquences de population. D'où l'hypothèse d'une association entre 5-HTTLPR et SAD, aussi forte ou plus forte que l'association trouvée par Rosenthal et al, devrait être rejeté pour notre échantillon. Une limitation de notre étude est la différence d'âge entre les patients SAD et les témoins sains (bilatérales t=7.17 df=282 P<0.001). Cependant, cette lacune est considérablement compensée par le fait que l'âge d'apparition de la maladie chez les patients ne différait pas de l'âge moyen des sujets témoins (âge d'apparition du TAS : 28,4 ± 11,9 ans âge témoins : 28,2 ± 10,5 ans bilatéral t=0.159 df=276 P= 0,874). Les effets de stratification dus à l'inhomogénéité ethnique des sujets de l'étude ou de leurs ancêtres peuvent être en partie responsables des résultats divergents de l'étude de Rosenthal. et al l'étude et la présente, car il a été démontré que les fréquences des génotypes 5-HTTLPR varient considérablement d'un groupe ethnique à l'autre. Dans la présente étude, des efforts substantiels ont été faits pour éviter la stratification ethnique en n'incluant que des sujets caucasiens d'origine européenne centrale. Ajoutant une validité externe à nos données, une méta-analyse récemment menée sur des échantillons de diverses nationalités ne fournit aucune preuve d'une association entre le 5-HTTLPR et le SAD. 17

Bien qu'aucune différence significative dans la distribution du génotype 5-HTTLPR n'ait été trouvée entre la dépression bipolaire et unipolaire (test exact de Fisher bilatéral : P=0,581), une différence marquée dans le génotype 5-HTTLPR (test exact de Fisher bilatéral : P= 0,0038) et la distribution allélique (test exact de Fisher bilatéral : P=0,007) a été retrouvée entre les patients atteints de SAD souffrant du sous-type de dépression atypique selon le DSM-IV 18 et les patients souffrant du sous-type mélancolique (voir Tableau 2). porteurs de la m-allèle étaient significativement plus susceptibles de souffrir de dépression atypique, tandis que les patients homozygotes pour le 5-HTTLPR je-allèle étaient plus susceptibles de souffrir de dépression mélancolique (rapport de cotes : 3,956, IC à 95 % 1,640-9,774). Il n'y avait pas de différence d'âge (ANOVA unidirectionnelle F=0,697, df=2, P=0,50) et la répartition par sexe (test exact de Fisher bilatéral : P= 0,792) entre les groupes de génotypes respectifs. L'association du 5-HTTLPR avec les sous-types de dépression du DSM-IV est intéressante dans la mesure où des études gémellaires à plus grande échelle ont fourni des preuves substantielles de l'hérédité et du caractère familial des sous-types dépressifs. 19 Il a été démontré que la dépression mélancolique identifie de manière fiable un sous-ensemble d'individus gravement déprimés présentant des caractéristiques cliniques distinctes. 20 De plus, les paradigmes de la recherche biologique permettent de différencier la dépression mélancolique et non mélancolique, 21 et, fait intéressant, des taux plasmatiques plus faibles de tryptophane ont été montrés pour la dépression mélancolique. 21 Bien entendu, les études futures devront prouver si l'association entre le 5-HTTLPR et les sous-types de dépression dans le TAS trouvé dans notre étude peut être généralisée à la dépression non saisonnière.

Le schéma global des résultats dérivés des études sur le 5-HTTLPR et ses effets sur la disponibilité du 5-HTT dans le cerveau, 22 l'absorption de 5-HT dans les plaquettes humaines, 23 les variations saisonnières des taux sanguins de 5-HT 6 et sur la réponse thérapeutique aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS), 24 et à la privation de sommeil 25 est le plus évocateur d'une dominance fonctionnelle du s-allèle. Nous avons donc analysé Est patients hétérozygotes regroupés avec les deux, s/s et je/je patients homozygotes (c'est-à-dire Je/Je vs Est+ss et II+Est vs ss). L'analyse de s-transporteurs contre moi/moi les patients homozygotes ont révélé un effet important sur les sous-types de dépression du DSM-IV (Je/Je vs Est+ss : test exact de Fisher bilatéral : P= 0,0012), alors que ce n'était pas le cas lorsque tous je-les patients porteurs ont été regroupés (ss contre II+Est: test exact de Fisher bilatéral : P= 0,44). Nos données sont jusqu'à présent conformes à l'original in vitro résultats, 11 car ils sont compatibles avec une dominance fonctionnelle du 5-HTTLPR s-allèle.

La présence de symptômes végétatifs inversés chez les patients TAS atteints de dépression atypique suggère une réduction de la neurotransmission centrale 5-HT 15, au moins dans les domaines clés impliqués dans la régulation du comportement alimentaire et du sommeil. Notre propre groupe a signalé une réduction de la disponibilité du 5-HTT hypothalamique chez les patients atteints de TAS. 9 Bien que les données de cette étude n'aient pas été évaluées séparément pour les patients atteints de dépression mélancolique et atypique, de loin la plus grande partie des patients de cette étude souffraient de dépression atypique. Cependant, les résultats sur in vivo les effets du 5-HTTLPR sont controversés, 22,26,27 et l'interaction complexe des éléments pré- et post-synaptiques rend impossible des conclusions quantitatives simples sur la neurotransmission 5-HT. Cependant, les techniques d'imagerie à haute résolution utilisant des ligands sélectifs du 5-HTT permettront de mesurer les différences possibles dans la disponibilité du 5-HTT entre les sous-types de dépression. in vivo. Ces études peuvent en outre aider à répondre à la question de savoir si l'association du 5-HTTLPR avec les sous-types de dépression, telle que trouvée dans la présente étude, est due aux effets fonctionnels de ce polymorphisme lui-même, ou si le déséquilibre de liaison peut être tenu responsable de la présente découverte. .

Des études examinant la relation entre le 5-HTTLPR et la réponse aux inhibiteurs sélectifs de la sérotonine, 24 la privation thérapeutique de sommeil, 25 et la combinaison de la privation de sommeil et de la luminothérapie (BLT), 28 ont trouvé la je-allèle à associer à un meilleur résultat du traitement. La réponse favorable au BLT prédite par la présence de symptômes dépressifs atypiques dans le SAD 29 soulève la question de savoir si le 5-HTTLPR peut également servir de prédicteur de traitement à la lumière vive. En tant que modalité de traitement non pharmacologique, le BLT offre des possibilités d'imagerie idéales pour étudier la in vivo dynamique de la régulation 5-HTT de l'état dépressif à la rémission des symptômes chez les patients atteints de TAS. En conclusion, nos données ne soutiennent pas un rôle direct du 5-HTTLPR dans l'étiologie du TAS. Cependant, ils sont compatibles avec un processus pathologique impliquant le 5-HTTLPR, éventuellement via l'absorption de 5-HT, quelque part sur la voie de l'expression de la maladie phénotypique. Nos résultats suggèrent en outre que des études au-delà du modèle de dépression unitaire pourraient être une stratégie prometteuse dans la future recherche biologique des troubles affectifs.


Introduction

La dépression post-partum (DPP) est un trouble de l'humeur chez les femmes qui se présente généralement dans les 4 premières semaines après l'accouchement. La condition est cliniquement caractérisée par la dépression, la tristesse, la frustration, les pleurs, l'irritabilité, l'agitation et même des tendances suicidaires (1). Selon une méta-analyse précédente, la DPP est répandue dans le monde entier et 10 % des femmes pourraient en être affectées (2). En plus des symptômes généraux de la dépression, la DPP peut, dans certains cas, être associée à un trouble de la conscience, des symptômes psychotiques et des symptômes de Schneider, qui ne peuvent être soulagés que par des traitements réguliers (3,4). Il a été reconnu que la DPP est induite par des facteurs biologiques, psychologiques et/ou sociaux, la biogénétique en particulier est étroitement liée aux maladies mentales (5,6).

Des études génétiques récentes ont montré que le dysfonctionnement du système 5-hydroxytryptamine (5-HT) est le facteur clé dans le développement de la dépression (7,8). En conséquence, les gènes associés à la synthèse, la libération, l'absorption et le métabolisme de la 5-HT pourraient devenir des candidats pour des études sur la pathogenèse de la dépression. Le transporteur de la sérotonine (5-HTT) joue un rôle important dans la recapture de la 5-HT après sa libération et est donc la cible de la majorité des antidépresseurs (9,10). Une étude récente a indiqué que l'activité transcriptionnelle du gène humain 5-HTT est régulée par la région polymorphe liée au gène 5-HTT (5-HTTLPR) (11), avec des allèles longs (L) et courts (S). L'allèle L en 5-HTTLPR est associée à une efficacité transcriptionnelle plus élevée du promoteur par rapport à l'allèle S. Les niveaux de transcription de l'ARNm et d'expression des protéines de 5-HTT sont plus élevés chez les individus ayant un génotype L/L homozygote que ceux ayant des génotypes S/S (12).

A ce jour, l'association entre 5-HTTLPR le polymorphisme génétique et la PPD n'ont pas été entièrement établis, et il existe peu d'études portant sur l'association entre le polymorphisme génétique et les caractéristiques cliniques. Dans la présente étude, le 5-HTTLPR Le statut dans le gène 5-HTT a été évalué afin d'établir s'il avait une association avec la pathogenèse de la PPD chez les patientes Han.


Contenu

Le polymorphisme se produit dans la région promotrice du gène. Les chercheurs le signalent généralement avec deux variantes chez l'homme: A shorts") et un long ("l"), mais il peut être subdivisé davantage. [4] On pense que les allèles court (s) et long (l) sont liés au stress et aux troubles psychiatriques. [5] En relation avec la région, il existe deux polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) : rs25531 et rs25532. [6]

Une étude publiée en 2000 a trouvé 14 variantes alléliques (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16- F, 19, 20 et 22) dans un groupe d'environ 200 Japonais et Européens. [4] La différence entre 16-A et 16-D est le SNP rs25531. C'est aussi la différence entre 14-A et 14-D. [3]

Certaines études ont montré qu'un allèle long entraîne une transcription plus élevée de l'ARNm du transporteur de sérotonine dans les lignées cellulaires humaines. Le niveau plus élevé peut être dû à l'allèle A de rs25531, de sorte que les sujets avec la combinaison allélique long-rs25531(A) (parfois écrit LUNE) ont des niveaux plus élevés tandis que les porteurs long-rs25531(G) ont des niveaux plus similaires aux porteurs à allèle court. Des études plus récentes examinant les effets du génotype peuvent comparer le LUNE/LUNE génotype contre tous les autres génotypes. [7] La ​​fréquence allélique de ce polymorphisme semble varier considérablement d'une population à l'autre, avec une fréquence plus élevée de l'allèle long en Europe et une fréquence plus faible en Asie. [8] Il est soutenu que la variation de la population dans la fréquence des allèles est plus probablement due à des processus évolutifs neutres qu'à la sélection naturelle. [8]

Dans les années 1990, il a été supposé que le polymorphisme pourrait être lié à des troubles affectifs, et une première étude a trouvé un tel lien. [9] Cependant, une autre grande étude européenne n'a trouvé aucun lien de ce type. [10] Une décennie plus tard, deux études ont révélé que le polymorphisme 5-HTT influence les réponses dépressives au stress de la vie, un exemple d'interaction gène-environnement (GxE) non pris en compte dans les études précédentes. [11] [12] [13] Cependant, une méta-analyse de 2017 n'a trouvé aucune telle association. [14] Auparavant, deux méta-analyses de 2009 n'ont trouvé aucun effet GxE global, [15] [16] tandis qu'une méta-analyse de 2011 a démontré un résultat positif. [17] À son tour, la méta-analyse de 2011 a été critiquée comme étant trop inclusive (par ex. biais de publication et fouille de données dans la littérature. [18] Cette critique souligne que si le résultat initial était réel, et non le résultat d'un biais de publication, nous nous attendrions à ce que les études de réplication dont la conception est la plus proche de l'original soient les plus susceptibles de se répliquer - au lieu de cela, nous trouvons le contraire . Cela suggère que les auteurs peuvent extraire des données pour des mesures et des stratégies analytiques qui donnent les résultats qu'ils souhaitent.

Réponse au traitement Modifier

Avec les résultats d'une étude, on pensait que le polymorphisme était lié à la réponse au traitement, de sorte que les patients à allèle long répondent mieux aux antidépresseurs. [19] Une autre étude de réponse au traitement antidépresseur a cependant plutôt pointé vers le SNP rs25531, [20] et une grande étude du groupe d'investigateurs a trouvé un "manque d'association entre la réponse à un ISRS et la variation au locus SLC6A4". [21]

Une étude pourrait trouver un effet de réponse au traitement pour la stimulation magnétique transcrânienne répétitive à la dépression résistante aux médicaments avec des homozygotes longs/longs bénéficiant plus que les porteurs d'allèles courts. Les chercheurs ont trouvé un effet similaire pour le polymorphisme Val66Met dans le BDNF gène. [22]

Amygdale Modifier

On pense que le 5-HTTLPR prédispose les individus à des troubles affectifs tels que l'anxiété et la dépression.Certaines études ont testé si cette association est due aux effets de la variation du 5-HTTLPR sur la réactivité de l'amygdale humaine. Afin de tester cela, les chercheurs ont rassemblé un groupe de sujets et administré un sous-ensemble d'évitement des méfaits (HA) du questionnaire de personnalité tridimensionnelle comme évaluation initiale de l'humeur et de la personnalité. [23] Les sujets ont également eu leur ADN isolé et analysé afin d'être génotypé. Ensuite, l'amygdale a ensuite été engagée en faisant correspondre le sujet à des expressions faciales effrayantes lors d'une IRMf (par le scanner 3-T GE Signa). [23] Les résultats de l'étude ont montré qu'il y avait une activité bilatérale dans l'amygdale pour chaque sujet lors du traitement des images effrayantes, comme prévu. Cependant, l'activité dans l'amygdale droite était beaucoup plus élevée pour les sujets avec l'allèle s, ce qui montre que le 5-HTTLPR a un effet sur l'activité de l'amygdale. Il est également important de noter qu'il ne semble pas y avoir le même effet sur l'amygdale gauche.

Il y a eu des spéculations que le gène 5-HTTLPR est associé à l'insomnie et à la qualité du sommeil. L'insomnie primaire est l'un des troubles du sommeil les plus courants et se définit comme une difficulté à s'endormir ou à rester endormi, suffisamment pour causer de la détresse dans la vie. La sérotonine (5-HT) est associée depuis très longtemps à la régulation du sommeil. [5] Le transporteur 5-HT (5-HTT) est le principal régulateur de la sérotonine et de l'énergie sérotoninergique et est donc ciblé par de nombreux antidépresseurs. [5] Il y a également eu plusieurs études familiales et gémellaires qui suggèrent que l'insomnie est fortement influencée génétiquement. Beaucoup de ces études ont montré qu'il existe un double facteur génétique et environnemental qui influence l'insomnie. Il a été émis l'hypothèse que le génotype court 5-HTTLPR est lié à une mauvaise qualité de sommeil et, par conséquent, également à l'insomnie primaire. Il est important de noter que des études de recherche ont montré que cette variation ne provoque pas d'insomnie, mais peut plutôt prédisposer une personne à avoir un sommeil de moins bonne qualité lorsqu'elle est confrontée à un événement de vie stressant.

Brummett Modifier

L'effet du gène 5-HTTLPR sur la qualité du sommeil a été testé par Brummett dans une étude menée au Duke University Medical Center de 2001 à 2004. La qualité du sommeil de 344 participants a été mesurée à l'aide du Pittsburgh Sleep Quality Index. L'étude a révélé que les soignants avec l'allèle s homozygote avaient une moins bonne qualité de sommeil, ce qui montre que le stress de la prestation de soins combiné à l'allèle a cédé la place à une moins bonne qualité de sommeil. Bien que l'étude ait révélé que le génotype 5-HTTLPR n'affectait pas directement la qualité du sommeil, l'effet du polymorphisme 5-HTTLPR sur la qualité du sommeil était amplifié par le stress environnemental. [24] Cela soutient l'idée que l'allèle s 5-HTTLPR est ce qui conduit à l'hyperéveil lorsqu'il est exposé au stress, l'hyperéveil est généralement associé à l'insomnie.

Deuschle Modifier

Cependant, dans une étude de 2007 menée par un laboratoire du sommeil en Allemagne, il a été constaté que le gène 5-HTTLPR avait une forte association avec l'insomnie et la dépression chez les participants avec et sans troubles affectifs à vie. Cette étude a inclus 157 patients souffrant d'insomnie et un groupe témoin de 836 personnes qui n'avaient pas de troubles psychiatriques. Les sujets ont ensuite été génotypés par des techniques de réaction en chaîne par polymérase (PCR). [5] Les chercheurs ont découvert que l'allèle s était plus représenté chez la grande majorité des patients souffrant d'insomnie par rapport à ceux qui n'avaient aucun trouble. [5] Cela montre qu'il existe une association entre le génotype 5-HTTPLR et l'insomnie primaire. Cependant, il est important de considérer le fait qu'il y avait un nombre très limité de sujets souffrant d'insomnie testés dans cette étude.

Le 5-HTTLPR peut être lié à des traits de personnalité : deux méta-analyses de 2004 ont trouvé 26 études de recherche étudiant le polymorphisme en relation avec des traits liés à l'anxiété. [25] [26] L'étude initiale et classique de 1996 a révélé que les porteurs d'allèles s avaient en moyenne un score de névrosisme légèrement plus élevé avec le questionnaire de personnalité NEO PI-R, [27] et ce résultat a été reproduit par le groupe avec de nouvelles données. [28] Certaines autres études n'ont cependant pas réussi à trouver cette association, [29] ni avec le névrosisme évalué par les pairs, [30] et une revue de 2006 a noté le "succès erratique dans la réplication" de la première découverte. [31] Une méta-analyse publiée en 2004 a déclaré que le manque de réplicabilité était "en grande partie dû à la petite taille de l'échantillon et à l'utilisation de différents inventaires". [25] Ils ont constaté que le névrosisme tel que mesuré avec la famille NEO des inventaires de personnalité avait une association assez significative avec le 5-HTTLPR tandis que l'évitement des méfaits du trait de la famille Temperament and Character Inventory n'avait aucune association significative. Une conclusion similaire a été tirée dans une méta-analyse mise à jour de 2008. [32] Cependant, sur la base de plus de 4000 sujets, la plus grande étude utilisant le NEO PI-R n'a trouvé aucune association entre les variantes du gène du transporteur de la sérotonine (y compris le 5-HTTLPR) et le névrosisme, ou ses facettes (Anxiety, Angry-Hostility, dépression, conscience de soi, impulsivité et vulnérabilité). [33]

Dans une étude publiée en 2009, les auteurs ont découvert que les individus homozygotes pour l'allèle long du 5-HTTLPR accordaient plus d'attention en moyenne aux images affectives positives tout en évitant sélectivement les images affectives négatives présentées à côté des images positives par rapport à leurs hétérozygotes et allèles courts-homozygotes. pairs. Cette attention biaisée des stimuli émotionnels positifs suggère qu'ils peuvent avoir tendance à être plus optimistes. [34] D'autres recherches indiquent que les porteurs de l'allèle court 5-HTTLPR ont du mal à détourner l'attention des stimuli émotionnels par rapport aux homozygotes à allèle long. [35] Une autre étude publiée en 2009 utilisant une évaluation du suivi oculaire du traitement de l'information a révélé que les porteurs d'allèles courts 5-HTTLPR affichaient un biais du regard pour voir les scènes positives et éviter les scènes négatives, tandis que les homozygotes à allèles longs voyaient les scènes d'émotion de manière plus uniforme. -la mode à la main. [36] Cette recherche suggère que les porteurs d'allèles courts 5-HTTLPR peuvent être plus sensibles aux informations émotionnelles dans l'environnement que les homozygotes d'allèles longs.

Un autre groupe de recherche a mis en évidence une association modeste entre la timidité et le formulaire long chez les enfants du primaire. [37] Il ne s'agit cependant que d'un seul rapport et le lien n'est pas étudié aussi intensément que pour les traits liés à l'anxiété.

Des études de neuroimagerie moléculaire ont examiné l'association entre le génotype et la liaison du transporteur de sérotonine avec la tomographie par émission de positons (TEP) et les scanners cérébraux SPECT. De telles études utilisent un radioligand qui se lie, de préférence sélectivement, au transporteur de sérotonine afin qu'une image puisse être formée qui quantifie la distribution du transporteur de sérotonine dans le cerveau. Une étude n'a pu voir aucune différence dans la disponibilité des transporteurs de sérotonine entre les sujets homozygotes longs/longs et courts/courts parmi 96 sujets scannés par SPECT en utilisant le radioligand -CIT d'iode-123. [38] En utilisant le radioligand PET McN 5652 marqué au carbone-11, une autre équipe de recherche n'a pu trouver aucune différence dans la liaison du transporteur de sérotonine entre les groupes de génotypes. [39] Des études plus récentes ont utilisé le radioligand DASB marqué au carbone-11 avec une étude trouvant une liaison plus élevée au transporteur de sérotonine dans le putamen de LUNE homozygotes par rapport aux autres génotypes. [7] Une autre étude avec une comparaison similaire de radioligand et de génotype a trouvé une liaison plus élevée dans le mésencéphale. [40]

Des associations entre le polymorphisme et la matière grise dans certaines parties de la région antérieure du cerveau cingulaire ont également été rapportées sur la base d'analyses cérébrales par imagerie par résonance magnétique et d'une analyse morphométrique basée sur les voxels. [41] L'hyperréactivité de l'amygdale induite par les allèles courts du 5-HTTLPR a été confirmée dans une vaste cohorte (selon les normes de l'étude IRM) de sujets sains sans antécédents de maladie ou de traitement psychiatrique. [23] Les mesures du débit sanguin cérébral avec des scanners cérébraux par tomographie par émission de positons peuvent montrer des changements liés au génotype. [42] Le métabolisme du glucose dans le cerveau a également été étudié en ce qui concerne le polymorphisme, [43] et les scintigraphies cérébrales d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont également été corrélées au polymorphisme. [44] [45]

La structure cérébrale de l'amygdale en particulier a été au centre des études de neuroimagerie fonctionnelle.

La relation entre les potentiels liés à l'événement P3a et P3b et les variantes génétiques de 5-HTTLPR ont été étudiées à l'aide d'un paradigme auditif excentrique et ont révélé que des allèles homozygotes courts imitaient ceux des homozygotes COMT met/met avec une amélioration de la P3a frontale, mais pas pariétale et P3b. Cela suggère un mécanisme dopaminergique et sérotoninergique frontal-cortical dans la capture attentionnelle ascendante. [46]


Vulnérabilité accrue au stress psychosocial chez les souris hétérozygotes knock-out pour le transport de la sérotonine

Les preuves épidémiologiques établissent un lien entre l'exposition à des événements stressants de la vie et un risque accru de maladie mentale. Cependant, il existe une variabilité individuelle significative de la vulnérabilité aux facteurs de risque environnementaux, et on pense que la variation génétique joue un rôle majeur pour déterminer qui deviendra malade. Plusieurs études ont montré, par exemple, que les individus porteurs de l'allèle S (court) de la région polymorphe liée au gène du transporteur de sérotonine (5-HTT) (5-HTTLPR) ont un risque accru de dépression majeure suite à une exposition au stress à l'âge adulte. L'identification des mécanismes moléculaires sous-jacents à ce facteur de risque gène par environnement pourrait nous aider à comprendre les différences individuelles de résilience au stress. Ici, nous présentons un modèle murin du facteur de risque 5-HTT-par-stress. Des souris mâles knock-out 5-HTT de type sauvage et hétérozygotes ont été soumises à trois semaines de stress psychosocial chronique. Le génotype 5-HTT n'a pas affecté les conséquences physiologiques du stress telles que mesurées par les changements de température corporelle, le gain de poids corporel et la corticostérone plasmatique. Cependant, par rapport aux congénères de type sauvage, les souris hétérozygotes 5-HTT knock-out connaissant des niveaux élevés d'événements de vie stressants ont montré une activité locomotrice significativement réduite et un évitement social accru envers un mâle inconnu dans un nouvel environnement. Les souris hétérozygotes 5-HTT knock-out exposées à un stress élevé ont également montré des niveaux de renouvellement de la sérotonine significativement inférieurs à ceux de la portée de type sauvage, sélectivement dans le cortex frontal, une structure connue pour contrôler les réponses de peur et d'évitement, et qui est impliquée dans la susceptibilité à la dépression. Ces données peuvent servir de modèle animal utile pour mieux comprendre la vulnérabilité accrue au stress signalée chez les individus porteurs de l'allèle 5-HTTLPR S, et suggèrent que l'évitement social représente un endophénotype comportemental de l'interaction entre le 5-HTT et le stress.


L'activité MAO plaquettaire et le polymorphisme du promoteur du gène 5-HTT sont associés à l'impulsivité et au style cognitif dans le traitement de l'information visuelle

La faible capacité du système sérotoninergique central a été associée à un comportement impulsif. La faible activité de la monoamine oxydase plaquettaire (MAO) et l'allèle court (S) du polymorphisme de la région du promoteur du gène du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) sont proposés comme étant des marqueurs d'un fonctionnement sérotoninergique moins efficace.

Objectifs

L'effet des deux marqueurs de l'efficacité du système sérotoninergique sur la performance dans une tâche de comparaison visuelle (VCT) et l'impulsivité autodéclarée (échelle d'impulsivité de Barratt, BIS-11) ont été étudiés chez des adolescents en bonne santé participant à l'étude estonienne sur le comportement et la santé de la personnalité des enfants. L'effet de confusion possible des capacités cognitives générales sur les performances en VCT a été contrôlé.

Résultats

Une faible activité MAO plaquettaire et le port de l'allèle S du 5-HTTLPR étaient tous deux associés à un taux d'erreur plus élevé et à des performances plus impulsives dans le VCT. L'activité plaquettaire MAO et l'allèle 5-HTTLPR S ont eu un effet interactif significatif sur l'impulsivité autodéclarée (BIS-11). L'effet de l'activité de la MAO plaquettaire sur l'impulsivité autodéclarée et de performance n'était significatif que chez les porteurs de l'allèle S. L'effet de l'allèle 5-HTTLPR S sur les performances impulsives est resté significatif après contrôle des capacités cognitives générales.

Conclusion

Les deux marqueurs de la capacité sérotoninergique inférieure, l'allèle 5-HTTLPR S et la faible activité MAO plaquettaire, ont une influence similaire et en partie synergique sur les mesures autodéclarées ainsi que sur les performances de l'impulsivité.


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Introduction

La sérotonine (5-hydroxytryptamine) a été impliquée dans diverses fonctions physiologiques centrales, notamment le sommeil, l'appétit, la mémoire, le comportement sexuel, la fonction neuroendocrinienne et l'humeur (1). Un rôle physiologique possible de la sérotonine endogène dans le contrôle des modèles naturels d'alimentation et de sélection des nutriments a également été signalé (2). De plus, plusieurs sources de données impliquent un rôle du système sérotoninergique dans la régulation du poids corporel et les troubles de l'alimentation (3). Un composant important du système sérotoninergique, le transporteur de sérotonine (5-HTT) 1 1 Abréviations non standard : 5-HTT, transporteur de sérotonine L, long S, court 5-HTTLPR, 5-HTT région polymorphe liée au gène OU, rapport de cotes CI , Intervalle de confiance.
recycle la sérotonine après sa libération, déterminant ainsi l'ampleur et la durée des réponses sérotoninergiques (4). Le 5-HTT humain est codé par un seul gène (SLC6A4) sur le chromosome 17q11.1–17q12 ( (5) ), et une région polymorphe a été identifiée : une insertion de 44 pb (long : L)/délétion (court : S) dans la région du promoteur [5-HTT gene-linked polymorphic région (5-HTTLPR)] ( (6) ). Des études de transfection ont montré que les variants L et S du polymorphisme du promoteur modulent de manière différentielle la transcription de SLC6A4, le variant S étant moins efficace (6), suggérant que le 5-HTTLPR est associé à une réponse fonctionnelle altérée du système sérotoninergique.

Parce que les individus porteurs de la variante S du 5-HTT gène sont connus pour être à risque de niveaux plus élevés d'anxiété ( (7) ), et les taux d'anxiété et de dépression sont trois à quatre fois plus élevés chez les personnes obèses que chez leurs pairs plus maigres ( (8) ), nous avons émis l'hypothèse que la variante S peut être associé au surpoids. Ainsi, le but de cette étude est d'explorer l'effet de la variante S du promoteur du gène du transporteur de la sérotonine sur l'obésité chez les adolescents argentins. Par conséquent, nous avons recherché l'association de la variante S/L de la SLC6A4 avec des caractéristiques cliniques et de laboratoire d'adolescents présentant des caractéristiques du syndrome métabolique d'une étude basée sur la population réalisée dans une ville rurale. Pour reproduire les résultats, nous avons également étudié un groupe de patients externes d'un hôpital du comté pour enfants situé dans une zone géographique différente (Buenos Aires, région métropolitaine).

Dans la première population, les génotypes de la SLC6A4 promoteur étaient à l'équilibre de Hardy-Weinberg et étaient similaires à ceux rapportés dans d'autres populations ( (7) ) (LL : 29 %, LS : 45 %, SS : 26 %) les fréquences alléliques observées étaient de 52 % pour le L allèle et 48% pour le S allèle.

Parce que l'humain SLC6A4 la transcription est différentiellement modulée par les variantes alléliques de la SLC6A4 promoteur, montrant que les homozygotes LL ont un taux plus élevé de transcription de l'ARNm 5-HTT et une absorption plus élevée de 5-HT que les individus porteurs d'au moins une copie du S allèle ( (7) ), nous avons regroupé les individus LS et SS homozygotes dans un modèle dominant en tant que porteurs de la S allèle pour une analyse plus approfondie.

Comme le montre le tableau 1, en analyse univariée, nous avons constaté qu'il n'y avait pas de différence entre S porteurs et non porteurs d'allèles dans la plupart des caractéristiques cliniques du syndrome métabolique. En revanche, en utilisant une ANOVA à deux facteurs, nous avons trouvé une valeur significative (p < 0,03) IMC plus élevé ajusté selon l'âge et le sexe (IMC z-score) dans le S porteurs d'allèles indépendamment de l'effet de l'hypertension. Pour rendre la différence plus claire, les valeurs absolues de l'IMC ont été comparées entre les génotypes des deux sexes en utilisant l'âge comme covariable (Figure 1).

Caractéristiques LL LS + SS
Nombre de sujets 44 128
Années d'âge) 16 ± 2 16 ± 2
Sexe (F/H) 27/17 77/51
SABP z-But 0.34 ± 1.55 0.67 ± 1.69
DABP z-But −0.13 ± 0.81 −0.07 ± 0.89
Homocystéine (μM) 8.6 ± 4.9 7.5 ± 3.6
Cholestérol total (mg/dL) 154.7 ± 24.5 159.8 ± 28.1
Triacylglycérol (mg/dL) 86.4 ± 38.9 91.8 ± 52
HDL-cholestérol (mg/dL) 47.7 ± 7.8 49.3 ± 10.5
LDL-cholestérol (mg/dL) 89.8 ± 20.4 92.5 ± 24
Acide urique (mg/dL) 4.1 ± 1.1 4.1 ± 1
Glucose (mg/dL) 88.6 ± 7 88 ± 6.9
Insuline (uU/mL) 10.4 ± 3.8 12.4 ± 7.1
HOMA 2.28 ± 0.86 2.73 ± 1.65
IMC z-But 0.17 ± 0.91 0.49 ± 1.14*
Tour de taille (cm) 73.0 ± 7.4 74.7 ± 10.2
Tabagisme (fumeurs/ non-fumeurs) 4/40 17/111†
  • Les résultats sont exprimés en moyenne ± SD. z-les scores représentent les valeurs ajustées en fonction du sexe et de l'âge.
  • * p< 0,03 contre LL.
  • † Après ajustement pour l'âge et le sexe, OR : 2,1 IC à 95 % : 1,05, 4,53 p < 0.04.
  • SABP, pression artérielle systolique DABP, pression artérielle diastolique HOMA, évaluation du modèle d'homéostasie de la résistance à l'insuline.

IMC des adolescents de l'étude en population (en haut) et de l'étude en ambulatoire (en bas) selon le sexe et le génotype de la longue (L) et court (S) allèle du SLC6A4 promoteur (homozygotes LL, barres blanches, vs hétérozygote LS plus homozygote SS, barres noires). Dans les deux populations, les IMC des LL homozygotes étaient significativement (p < 0,02) inférieurs à ceux de l'autre groupe (analyse de covariance avec l'âge comme covariable). Les résultats sont exprimés en moyenne ± SD.

De plus, le S allèle était associé au surpoids (IMC > 85e centile χ 2 , p < 0,02) parce que le S allèle était plus fréquent dans le groupe en surpoids (LL : 14,0 %, m = 7 LS + SS : 86,0 %, m = 43) par rapport aux adolescents maigres (LL : 30,3 %, m = 37 LS + SS : 69,7 %, m = 85). Une analyse de régression logistique a indiqué que le S allèle est un facteur de risque de surpoids indépendamment du sexe, de l'âge et de l'hypertension [rapport de cotes (OR) : 1,85 Intervalle de confiance (IC) à 95 % : 1,13, 3,05 p < 0.02]. Données concernant l'IMC z-le score dans les trois génotypes est le suivant : LL, 0,17 ± 0,91, m = 44 LS, 0,47 ± 1,18, m = 76 SS, 0,51 ± 1,08, m = 52. Cela indique que les groupes LS et SS sont phénotypiquement similaires.

Le tableau 2 montre les différences dans les variables anthropométriques et les résultats de laboratoire dans l'échantillon d'enfants ambulatoires selon SLC6A4 génotypes promoteurs. Par rapport aux homozygotes LL porteurs d'allèles, le S les porteurs d'allèles ont montré un IMC plus élevé z-score et d'autres estimations plus élevées de l'obésité et de la répartition des graisses, telles que le tour de taille, l'épaisseur du pli cutané sous-scapulaire et triceps (Figure 2). Les différences dans les valeurs absolues de l'IMC sont illustrées à la figure 1. Encore une fois, le S allèle était associé au surpoids (IMC > 85e centile χ 2 , p < 0.01) parce que le S allèle était plus fréquent dans le groupe en surpoids (LL : 8,2 %, m = 7 LS + SS : 91,2 %, m = 75) par rapport au groupe maigre (LL : 26,3 %, m = 10 LS + SS : 73,7%, m = 27). Une analyse de régression logistique a indiqué que le S L'allèle est un facteur de risque de surpoids indépendamment du sexe, de l'âge et de la pression artérielle (OR : 3,98 IC à 95 % : 1,31, 12,18 p < 0,02). De plus, un résultat similaire a été trouvé avec l'obésité telle que définie par l'IMC >95e centile (OR : 3,95 IC à 95 % : 1,18, 13,38 p < 0,03). Données concernant les trois génotypes et l'IMC z-score étaient les suivants : LL, 0,50 ± 1,39, m = 18 LS, 1,55 ± 1,02, m = 70 SS, 1,24 ± 1,21, m = 31.

Caractéristiques LL LS + SS
Nombre de sujets 18 101
Années d'âge) 12 ± 2 12 ± 2
Sexe (F/H) 5/13 47/54
SABP z-But −0.32 ± 0.84 −0.14 ± 1.01
DABP z-But 0.5 ± 0.63 0.4 ± 0.75
Homocystéine (μM) 5.9 ± 1.6 6.7 ± 2.7
Cholestérol total (mg/dL) 171.3 ± 33.3 168.8 ± 32.7
HDL-cholestérol (mg/dL) 45 ± 10.6 46 ± 11.2
Triacylglycérol (mg/dL) 86.9 ± 30.1 101.2 ± 56.7
LDL-cholestérol (mg/dL) 105.8 ± 29.2 110.7 ± 29.6
Acide urique (mg/dL) 4.6 ± 1.1 4.6 ± 1.2
Glucose (mg/dL) 87.5 ± 9 86.9 ± 7.1
Insuline (μU/mL) 13.3 ± 7.8 15.1 ± 9
HOMA 2.89 ± 1.72 3.22 ± 1.89
  • Les résultats sont exprimés en moyenne ± SD. z-les scores représentent les valeurs ajustées en fonction du sexe et de l'âge.
  • SABP, pression artérielle systolique DABP, pression artérielle diastolique HOMA, évaluation du modèle d'homéostasie de la résistance à l'insuline.

IMC ajusté selon le sexe et l'âge (z-score), le tour de taille, l'épaisseur du pli cutané sous-scapulaire (SSFT) et l'épaisseur du pli cutané du triceps (TSFT) des adolescents dans l'étude en ambulatoire en milieu hospitalier selon SLC6A4 génotypes promoteurs : la LL homozygote a été comparée à S porteurs d'allèles (LS + SS). Les résultats sont exprimés en moyenne ± SD (* p < 0,003, p < 0.01, p < 0,004, et # p < 0,001).

En regroupant les deux échantillons au moyen des modèles fixes et aléatoires de Mantel-Haenszel, nous avons observé que les deux groupes étaient homogènes, obtenant un résultat très similaire mais plus robuste concernant les différences d'IMC entre les génotypes (OR, 3,36 IC à 95 %, 1,68 à 6,72 p < 0,001).

Par conséquent, le principal résultat de notre étude est une association significative entre la variante courte de la SLC6A4 promoteur et en surpoids dans un échantillon de population d'adolescents. Par conséquent, S les porteurs d'allèles sont presque deux fois plus susceptibles d'être en surpoids que les homozygotes LL, indépendamment du sexe, de l'âge et de l'hypertension. Ce résultat a été reproduit, même avec un OR plus grand, dans un échantillon indépendant d'enfants ambulatoires d'une étude en milieu hospitalier provenant d'un emplacement géographique différent.

Bien que l'association ne signifie pas nécessairement une relation causale, dans ce cas, plusieurs éléments de preuve soutiennent l'association entre le S/L SLC6A4 variant promoteur et surpoids : la plausibilité biologique de cette relation, l'effet prouvé du L/S SLC6A4 variante sur l'activité du transporteur de la sérotonine (7), et nos résultats ont été répliqués dans deux échantillons différents d'adolescents de deux régions géographiques éloignées de notre pays. À cet égard, nous souhaitons noter que nous avons sélectionné la variante 5-HTTLPR car il a déjà été rapporté que l'absorption de la sérotonine est génétiquement contrôlée, et le polymorphisme mentionné contribue aux différences interindividuelles dans l'expression et la régulation de 5-HTT. De plus, il a été montré que le polymorphisme influence une constellation de traits liés à l'anxiété et à la dépression, caractéristiques qui ont servi de toile de fond pour formuler l'hypothèse sur la relation putative entre le 5-HTT et l'obésité ( (6) , (7) ). En outre, il a été récemment publié qu'en utilisant des images structurelles haute résolution et des processus automatisés pour tester le volume cérébral et la densité de matière grise, il existe non seulement des différences fonctionnelles dans les génotypes 5HTT, mais également structurelles (9). Enfin, la plupart des études qui recherchent des relations génétiques entre les variantes génétiques au SLC6A4 et les traits quantitatifs montrent des associations significatives uniquement avec le 5-HTTLPR mais pas le 5-HTTVNTR ou les autres polymorphismes nucléotidiques simples. Ces résultats sont montrés, par exemple, dans l'étude de Curran et al. ( (10) ) qui recherche des différences au niveau du 5-HTTLPR, du 5-HTTVNTR dans le deuxième intron, d'un polymorphisme nucléotidique unique dans la région 3'-non traduite et de 10 polymorphismes nucléotidiques uniques répartis sur le gène dans une vaste étude épidémiologique de l'attention - trouble déficitaire/hyperactivité.

Bien que nouveaux, ces résultats sont cohérents avec plusieurs observations indépendantes. D'une part, l'ensemble cumulatif de preuves expérimentales susmentionné sur le rôle de la sérotonine en tant que régulateur clé de l'homéostasie énergétique comprend une interaction importante avec les systèmes neuropeptidiques centraux sensibles à la leptine (11).

D'autre part, Rosmond et al. ( (12)) ont découvert qu'un polymorphisme dans le promoteur du gène du récepteur 5-HT2a est fortement lié à l'augmentation de l'IMC et de la distribution de la graisse abdominale, suggérant une déficience relative des effets sérotoninergiques chez les porteurs de l'allèle mutant.

Plus récemment, Muldoon et al. ( (13) ) ont révélé une association entre une réponse sérotoninergique centrale réduite et le syndrome métabolique, car la réponse de la prolactine provoquée par un agent libérant de la sérotonine était émoussée chez les individus en surpoids, résistants à l'insuline et dyslipidémiques.

Inversement, Hinney et al. (14) n'ont trouvé aucune association entre le variant 5-HTT et le poids corporel, bien que l'étude se soit concentrée sur la distribution des allèles par rapport aux patients souffrant d'anorexie mentale et aux individus extrêmement obèses chez lesquels d'autres facteurs et gènes candidats semblent être impliqués. .

Sinon, l'obésité est un trouble biologiquement hétérogène. La prévalence croissante de l'obésité chez les adolescents justifie un effort généralisé et l'attention des médecins à la recherche de symptômes dépressifs, d'anxiété et de perte d'estime de soi chez leurs patients.

À la lumière de l'association entre l'obésité et la SLC6A4 variante courte que nous avons trouvée, ainsi que des rapports précédents suggérant une forte association entre la variante et l'anxiété et la dépression majeure, on peut supposer que les personnes qui portent la S allèle peut être à risque d'être en surpoids / obèse en raison d'une prédisposition génétique, les amenant à manger plus.

Par exemple, Pine et al. ( (15) ) ont montré que la dépression infantile était associée à une augmentation de l'IMC à l'âge adulte, une constatation qui a été récemment répliquée par une vaste étude de cohorte communautaire (16). De plus, Goodman et Whitaker (17) ont signalé que les adolescents déprimés courent un risque accru de développer une obésité pendant l'adolescence, renforçant les preuves susmentionnées de mécanismes neurobiologiques communs entre l'obésité et la dépression.

Enfin, étant donné que le dysfonctionnement de la neurotransmission sérotoninergique peut entraîner un tableau clinique d'obésité par envie de glucides ( (18) ), il est raisonnable de supposer que cela peut être une explication alternative à nos résultats en tant que mécanisme potentiel affectant la prise alimentaire. À cet égard, l'obésité peut être considérée comme une dépendance alimentaire. En fait, il a été proposé de traiter les patients obèses avec des schémas thérapeutiques similaires à ceux utilisés chez les patients toxicomanes (19) ). Il est tentant de spéculer que le 5-HTT joue un rôle dans l'obésité similaire à celui des consommateurs de drogues et d'alcool ou des fumeurs ( (20) , (21) ).

Pour résumer, chez les enfants et adolescents argentins, la S allèle du SLC6A4 Le promoteur est associé au surpoids en tant que facteur de risque génétique indépendant du surpoids/de l'obésité.

En d'autres termes, en utilisant les valeurs seuils de l'IMC rapportées par Cole et al. ( (22) ), on peut prédire qu'après avoir atteint l'âge de 18 ans, 1,6 fois plus S porteurs d'allèles que les personnes homozygotes LL seraient en surpoids ou obèses dans notre population adolescente.

Il s'agit, à notre connaissance, du premier rapport sur l'association entre un SLC6A4 variant promoteur et obésité chez les adolescents présentant des caractéristiques du syndrome métabolique. Nous espérons que notre étude pourra servir d'amorce, car des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer et étendre ces résultats, en améliorant la puissance de l'étude en augmentant le nombre de sujets et en révélant le mécanisme intime par lequel la diminution putative de l'activité 5-HTT en lien avec SLC6A4 La variante S peut entraîner un dysfonctionnement du système sérotoninergique central.


Résultats

Sur les 557 participants, 96 (17 %) étaient homozygotes pour l'allèle s (génotype s/s), 287 (52 %) étaient hétérozygotes (génotype s/l) et 174 (31 %) étaient homozygotes pour l'allèle l ( l/l génotype). Les fréquences alléliques étaient presque identiques aux fréquences précédemment signalées dans les populations blanches (4, 14) . Les trois groupes étaient en équilibre Hardy-Weinberg (χ 2 = 0,12, df = 2, n.s.). Aucune différence d'âge, de sexe, de maladie, d'utilisation de médicaments, d'indice de masse corporelle, de consommation d'alcool et de fonction cardiaque n'a été observée entre les porteurs d'allèles et 1/l individus. Les caractéristiques stratifiées selon le statut allélique sont présentées dans le tableau 1 .

5-HTTLPR et dépression

Sur les 557 participants, 126 (23 %) étaient actuellement déprimés. Les proportions de participants souffrant de dépression actuelle, notre principale variable de résultat, étaient identiques chez les individus avec le génotype s/s (24 sur 96, 25 %) et le génotype s/l (73 sur 287, 25 %), confirmant un effet dominant de l'allèle s. Par conséquent, nous avons désigné les individus avec les génotypes s/s et s/l comme porteurs d'allèles s. La dépression actuelle a été diagnostiquée chez 25 % des individus porteurs d'un allèle s (97 sur 383), contre 17 % des porteurs l/l (29 sur 174) (Figure 1), le rapport de cotes pour la dépression chez les porteurs d'allèle s, donc , était de 1,6, comme le montre le tableau 2 . Après ajustement pour l'âge et le sexe, cette association est restée mais n'était pas significative au point de coupure traditionnel p<0,05.

Figure 1. Dépression, stress et excrétion de noradrénaline chez les patients atteints de maladie coronarienne, par génotype pour le polymorphisme du transporteur de sérotonine 5-HTTLPR

a Une dépression a été évaluée au cours du dernier mois. Différence significative entre les groupes (χ 2 =4,3, df=1, p=0,04).

b Différence significative entre les groupes (ANCOVA : F=4,7, df=1, 556, p=0,02).

c Différence significative entre les groupes (ANCOVA : F=3,6, df=1, 556, p=0,04).

5-HTTLPR et stress perçu

Les porteurs de l'allèle s avaient un score moyen plus élevé sur l'échelle de stress perçu (moyenne=5,4, SD=3,4) que les homozygotes l/l (moyenne=4,7, SD=2,9) (Figure 1). Dans une analyse de régression logistique, les porteurs de l'allèle s avaient une probabilité accrue d'avoir des scores modérés à élevés pour le stress perçu (tableau 2). Cette association est restée forte après ajustement pour l'âge et le sexe.

5-HTTLPR et excrétion de noradrénaline sur 24 heures

L'excrétion urinaire de la noradrénaline sur 24 heures était plus élevée chez les porteurs de l'allèle s (moyenne = 55,6 mg, écart type = 24,0) que chez les homozygotes l/l (moyenne = 50,2, écart type = 23,8) (Figure 1 ). Dans une analyse de régression logistique, les porteurs de l'allèle s avaient une probabilité plus élevée d'avoir des valeurs de norépinéphrine dans le quartile le plus élevé (tableau 2).

Variables modératrices potentielles

Nous n'avons trouvé aucun effet significatif des interactions entre le 5-HTTLPR et les mesures de la gravité de la maladie cardiaque, y compris la capacité d'exercice (équivalents métaboliques atteints), les antécédents d'infarctus du myocarde, les antécédents de pontage aorto-coronarien ou l'état de santé global perçu pour prédire la dépression, stress perçu ou excrétion de noradrénaline (toutes les valeurs de p pour les interactions étaient >0,20).


Contenu

Difficulté des études génétiques Modifier

Historiquement, les études de gènes candidats ont été un axe majeur d'étude. Cependant, comme le nombre de gènes réduit la probabilité de choisir un gène candidat correct, les erreurs de type I (faux positifs) sont très probables. Les études sur les gènes candidats présentent fréquemment un certain nombre de défauts, notamment des erreurs de génotypage fréquentes et une puissance statistique insuffisante. Ces effets sont aggravés par l'évaluation habituelle des gènes sans tenir compte des interactions gène-gène. Ces limitations se reflètent dans le fait qu'aucun gène candidat n'a atteint une signification à l'échelle du génome. [5]

Gènes candidats Modifier

5-HTTLPR Modifier

Une étude de 2003 a proposé qu'une interaction gène-environnement (GxE) puisse expliquer pourquoi le stress de la vie est un prédicteur d'épisodes dépressifs chez certains individus, mais pas chez d'autres, en fonction d'une variation allélique de la région promotrice liée au transporteur de sérotonine (5- HTTLPR). [6] Cette hypothèse a été largement discutée à la fois dans la littérature scientifique et dans les médias populaires, où elle a été surnommée le « gène de l'orchidée », mais n'a pas réussi à se répliquer dans des échantillons beaucoup plus grands, et les tailles d'effet observées dans des travaux antérieurs ne sont pas cohérentes. avec la polygénicité observée de la dépression. [7]

BDNF Modifier

Les polymorphismes du BDNF ont également été supposés avoir une influence génétique, mais les premiers résultats et recherches n'ont pas réussi à se reproduire dans des échantillons plus grands, et les tailles d'effet trouvées par des estimations antérieures sont incompatibles avec la polygénicité observée de la dépression. [8]

SIRT1 et LHPP Modifier

Une étude GWAS de 2015 chez des femmes chinoises Han a identifié positivement deux variantes dans les régions introniques proches de SIRT1 et LHPP avec une association significative à l'échelle du génome. [9] [10]

Polymorphismes des transporteurs de noradrénaline Modifier

Les tentatives pour trouver une corrélation entre les polymorphismes des transporteurs de noradrénaline et la dépression ont donné des résultats négatifs. [11]

Une revue a identifié plusieurs gènes candidats fréquemment étudiés. Les gènes codant pour le 5-HTT et le 5-HT2A récepteur étaient associés de manière incohérente à la dépression et à la réponse au traitement. Des résultats mitigés ont été trouvés pour les polymorphismes Val66Met du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Les polymorphismes du gène de la tryptophane hydroxylase ont été provisoirement associés à un comportement suicidaire. [12] Une méta-analyse de 182 études génétiques cas-témoins publiées en 2008 a révélé que l'apolipoprotéine E verepsilon 2 était protectrice et que les génotypes GNB3 825T, MTHFR 677T, SLC6A4 44bp et SLC6A3 40 bpVNTR 9/10 confèrent un risque. [13]

Sommeil Modifier

La dépression peut être liée à des anomalies du rythme circadien [14] ou de l'horloge biologique. Par exemple, le sommeil paradoxal (REM) - le stade auquel le rêve se produit - peut être rapide et intense chez les personnes déprimées. Le sommeil paradoxal dépend de la diminution des niveaux de sérotonine dans le tronc cérébral [15] et est altéré par des composés, tels que les antidépresseurs, qui augmentent le tonus sérotoninergique dans les structures du tronc cérébral. [15] Dans l'ensemble, le système sérotoninergique est le moins actif pendant le sommeil et le plus actif pendant l'éveil. L'éveil prolongé dû à la privation de sommeil [14] active les neurones sérotoninergiques, conduisant à des processus similaires à l'effet thérapeutique des antidépresseurs, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les personnes déprimées peuvent présenter une amélioration significative de leur humeur après une nuit de privation de sommeil. Les ISRS peuvent dépendre directement de l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique centrale pour leur effet thérapeutique, le même système qui a un impact sur les cycles de sommeil et d'éveil. [15]

Luminothérapie Modifier

Les recherches sur les effets de la luminothérapie sur les troubles affectifs saisonniers suggèrent que la privation de lumière est liée à une diminution de l'activité du système sérotoninergique et à des anomalies du cycle du sommeil, en particulier l'insomnie. L'exposition à la lumière cible également le système sérotoninergique, fournissant plus de soutien pour le rôle important que ce système peut jouer dans la dépression. [16] La privation de sommeil et la luminothérapie ciblent toutes deux le même système de neurotransmetteurs cérébraux et les mêmes zones cérébrales que les médicaments antidépresseurs, et sont maintenant utilisées en clinique pour traiter la dépression. [17] La ​​luminothérapie, la privation de sommeil et le déplacement du temps de sommeil (thérapie par avance de phase de sommeil) sont utilisés en combinaison rapidement pour interrompre une dépression profonde chez les personnes hospitalisées pour TDM (Trouble Dépressif Majeur). [16]

L'augmentation et la diminution de la durée du sommeil semblent être un facteur de risque de dépression. [18] Les personnes atteintes de TDM présentent parfois des variations diurnes et saisonnières de la gravité des symptômes, même en cas de dépression non saisonnière. L'amélioration de l'humeur diurne était associée à l'activité des réseaux neuronaux dorsaux. Une augmentation de la température centrale moyenne a également été observée. Une hypothèse a proposé que la dépression était le résultat d'un changement de phase. [19]

L'exposition à la lumière diurne est en corrélation avec une diminution de l'activité du transporteur de sérotonine, ce qui peut sous-tendre le caractère saisonnier de certaines dépressions. [20]

Hypothèse monoamine de la dépression Modifier

De nombreux antidépresseurs augmentent de manière aiguë les niveaux synaptiques du neurotransmetteur monoamine, la sérotonine, mais ils peuvent également augmenter les niveaux de noradrénaline et de sérotonine. L'observation de cette efficacité a conduit à la hypothèse monoamine de dépression, qui postule que le déficit de certains neurotransmetteurs est responsable de la dépression, voire que certains neurotransmetteurs sont liés à des symptômes spécifiques. Des niveaux normaux de sérotonine ont été liés à la régulation de l'humeur et du comportement, au sommeil et à la digestion, la norépinéphrine à la réaction de combat ou de fuite et la dopamine au mouvement, au plaisir et à la motivation. Certains ont également proposé la relation entre les monoamines et les phénotypes tels que la sérotonine dans le sommeil et le suicide, la noradrénaline dans la dysphorie, la fatigue, l'apathie, le dysfonctionnement cognitif et la dopamine dans la perte de motivation et les symptômes psychomoteurs. [22] La principale limitation de l'hypothèse monoamine de la dépression est le décalage thérapeutique entre le début du traitement antidépresseur et l'amélioration perçue des symptômes. Une explication de ce décalage thérapeutique est que l'augmentation initiale de la sérotonine synaptique n'est que temporaire, car la décharge des neurones sérotoninergiques dans le raphé dorsal s'adapte via l'activité de la 5-HT.1A autorécepteurs. On pense que l'effet thérapeutique des antidépresseurs provient d'une désensibilisation des autorécepteurs sur une période de temps, augmentant éventuellement l'activation des neurones sérotoninergiques. [23]

Sérotonine Modifier

Les premières études sur la sérotonine dans la dépression ont examiné des mesures périphériques telles que le métabolite de la sérotonine, l'acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA) et la liaison plaquettaire. Les résultats étaient généralement incohérents et peuvent ne pas se généraliser au système nerveux central. Cependant, les preuves provenant d'études de liaison aux récepteurs et de défis pharmacologiques fournissent des preuves d'un dysfonctionnement de la neurotransmission de la sérotonine dans la dépression. [24] La sérotonine peut indirectement influencer l'humeur en modifiant les biais de traitement émotionnel observés au niveau cognitif/comportemental et neuronal. [25] [24] La réduction pharmacologique de la synthèse de la sérotonine et l'amélioration pharmacologique de la sérotonine synaptique peuvent produire et atténuer les biais affectifs négatifs, respectivement. Ces biais de traitement émotionnel peuvent expliquer l'écart thérapeutique. [25]

Dopamine Modifier

Alors que diverses anomalies ont été observées dans les systèmes dopaminergiques, les résultats ont été incohérents. Les personnes atteintes de TDM ont une réponse de récompense accrue à la dextroamphétamine par rapport aux témoins, et il a été suggéré que cela résulte d'une hypersensibilité des voies dopaminergiques due à une hypoactivité naturelle. Alors que les polymorphismes des récepteurs D4 et D3 ont été impliqués dans la dépression, les associations n'ont pas été systématiquement reproduites. Une incohérence similaire a été trouvée dans les études post-mortem, mais divers agonistes des récepteurs de la dopamine sont prometteurs dans le traitement du TDM. [26] Il existe certaines preuves qu'il existe une diminution de l'activité de la voie nigrostriée chez les personnes atteintes de dépression mélancolique (retard psychomoteur).[27] Le rôle de la dopamine dans la dépression est étayé par la découverte constante d'une diminution du liquide céphalo-rachidien et des métabolites jugulaires de la dopamine, [28] ainsi que des découvertes post mortem d'une altération du récepteur de la dopamine D3 et de l'expression du transporteur de dopamine. [29] Des études chez les rongeurs ont soutenu un mécanisme potentiel impliquant un dysfonctionnement induit par le stress des systèmes dopaminergiques. [30]

Catécholamines Modifier

Un certain nombre de preuves indiquant une diminution de l'activité adrénergique dans la dépression ont été rapportées. Les résultats comprennent une diminution de l'activité de la tyrosine hydroxylase, une diminution de la taille du locus coeruleus, une augmentation de la densité des récepteurs alpha 2 adrénergiques et une diminution de la densité des récepteurs alpha 1 adrénergiques. [28] En outre, le knock-out du transporteur de noradrénaline dans les modèles de souris augmente leur tolérance au stress, impliquant la noradrénaline dans la dépression. [31]

Une méthode utilisée pour étudier le rôle des monoamines est l'épuisement des monoamines. L'épuisement du tryptophane (le précurseur de la sérotonine), de la tyrosine et de la phénylalanine (précurseurs de la dopamine) entraîne une diminution de l'humeur chez les personnes prédisposées à la dépression, mais pas chez les personnes n'en ayant pas la prédisposition. D'un autre côté, l'inhibition de la synthèse de la dopamine et de la noradrénaline avec l'alpha-méthyl-para-tyrosine n'entraîne pas systématiquement une diminution de l'humeur. [32]

Monoamine oxydase Modifier

Une ramification de l'hypothèse de la monoamine suggère que la monoamine oxydase A (MAO-A), une enzyme qui métabolise les monoamines, peut être trop active chez les personnes déprimées. Cela entraînerait à son tour une baisse des niveaux de monoamines. Cette hypothèse a reçu le soutien d'une étude TEP, qui a trouvé une activité significativement élevée de la MAO-A dans le cerveau de certaines personnes déprimées. [33] Dans les études génétiques, les altérations des gènes liés à la MAO-A n'ont pas été systématiquement associées à la dépression. [34] [35] Contrairement aux hypothèses de l'hypothèse de la monoamine, une activité réduite mais non accrue de la MAO-A était associée à des symptômes dépressifs chez les adolescents. Cette association n'a été observée que chez les jeunes maltraités, ce qui indique que les facteurs biologiques (gènes MAO) et psychologiques (maltraitance) sont importants dans le développement des troubles dépressifs. [36] De plus, certaines preuves indiquent qu'un traitement perturbé de l'information au sein des réseaux neuronaux, plutôt que des changements dans l'équilibre chimique, pourrait être à l'origine de la dépression. [37]

Limitations Modifier

Depuis les années 1990, la recherche a découvert de multiples limites de l'hypothèse de la monoamine, et son insuffisance a été critiquée au sein de la communauté psychiatrique. [38] D'une part, le dysfonctionnement du système sérotoninergique ne peut pas être la seule cause de la dépression. Tous les patients traités par antidépresseurs ne présentent pas d'amélioration malgré l'augmentation généralement rapide de la sérotonine synaptique. Si des améliorations significatives de l'humeur se produisent, ce n'est souvent pas avant au moins deux à quatre semaines. Une explication possible de ce décalage est que l'amélioration de l'activité des neurotransmetteurs est le résultat d'une désensibilisation des autorécepteurs, qui peut prendre des semaines. [39] Une enquête intensive n'a pas réussi à trouver des preuves convaincantes d'un dysfonctionnement primaire d'un système monoamine spécifique chez les personnes atteintes de TDM. Les antidépresseurs qui n'agissent pas par le système des monoamines, comme la tianeptine et l'opipramol, sont connus depuis longtemps. Il y a également eu des résultats incohérents en ce qui concerne les taux sériques de 5-HIAA, un métabolite de la sérotonine. [40] Des expériences avec des agents pharmacologiques qui provoquent une déplétion en monoamines ont montré que cette déplétion ne provoque pas de dépression chez les personnes en bonne santé. [41] [42] Un autre problème qui se présente est que les médicaments qui épuisent les monoamines peuvent en fait avoir des propriétés antidépressives. De plus, certains ont soutenu que la dépression peut être marquée par un état hypersérotoninergique. [43] Déjà limitée, l'hypothèse de la monoamine a encore été simplifiée à l'extrême lorsqu'elle est présentée au grand public. [44]

Liaison de récepteur Modifier

En 2012, les efforts visant à déterminer les différences dans l'expression des récepteurs des neurotransmetteurs ou pour la fonction dans le cerveau des personnes atteintes de TDM à l'aide de la tomographie par émission de positons (TEP) avaient montré des résultats incohérents. En utilisant la technologie d'imagerie TEP et les réactifs disponibles en 2012, il est apparu que le récepteur D1 pouvait être sous-exprimé dans le striatum des personnes atteintes de TDM. 5-HT1A la littérature sur la liaison aux récepteurs est incohérente, cependant, elle penche vers une diminution générale du cortex mésiotemporal. 5-HT2A la liaison aux récepteurs semble être non régulée chez les personnes atteintes de TDM. Les résultats des études sur la liaison 5-HTT sont variables, mais ont tendance à indiquer des niveaux plus élevés chez les personnes atteintes de TDM. Les résultats des études de liaison aux récepteurs D2/D3 sont trop incohérents pour tirer des conclusions. Les preuves soutiennent une activité accrue de la MAO chez les personnes atteintes de TDM, et il peut même s'agir d'un marqueur de trait (non modifié par la réponse au traitement). La liaison aux récepteurs muscariniques semble être augmentée dans la dépression et, compte tenu de la dynamique de liaison au ligand, suggère une activité cholinergique accrue. [45]

Quatre méta-analyses sur la liaison aux récepteurs dans la dépression ont été réalisées, deux sur le transporteur de la sérotonine (5-HTT), une sur la 5-HT1A, et un autre sur le transporteur de dopamine (DAT). Une méta-analyse sur le 5-HTT a rapporté que la liaison était réduite dans le mésencéphale et l'amygdale, la première étant en corrélation avec l'âge et la seconde avec la gravité de la dépression. [46] Une autre méta-analyse sur le 5-HTT comprenant à la fois des études de liaison aux récepteurs post-mortem et in vivo a rapporté que bien que les études in vivo aient trouvé une réduction du 5-HTT dans le striatum, l'amygdale et le mésencéphale, les études post-mortem n'ont trouvé aucune association significative. [47] 5-HT1A s'est avéré être réduit dans le cortex cingulaire antérieur, le lobe mésiotemporal, l'insula et l'hippocampe, mais pas dans l'amygdale ou le lobe occipital. Le 5-HT le plus utilisé1A les ligands ne sont pas déplacés par la sérotonine endogène, ce qui indique que la densité ou l'affinité des récepteurs est réduite. [48] ​​La liaison au transporteur de dopamine n'est pas modifiée dans la dépression. [49]

Biais émotionnel Modifier

Les personnes atteintes de TDM présentent un certain nombre de biais dans le traitement émotionnel, comme une tendance à évaluer les visages heureux de manière plus négative et une tendance à allouer plus de ressources attentionnelles aux expressions tristes. [50] Les personnes déprimées ont également une mauvaise reconnaissance des visages heureux, en colère, dégoûtés, craintifs et surpris, mais pas tristes. [51] La neuroimagerie fonctionnelle a démontré une hyperactivité de diverses régions du cerveau en réponse à des stimuli émotionnels négatifs et une hypoactivité en réponse à des stimuli positifs. Une méta-analyse a rapporté que les sujets déprimés présentaient une activité réduite dans le cortex préfrontal dorsolatéral gauche et une activité accrue dans l'amygdale en réponse à des stimuli négatifs. [52] Une autre méta-analyse a signalé une activité élevée de l'hippocampe et du thalamus dans un sous-groupe de sujets déprimés naïfs de médicaments, non âgés et sans comorbidité. [53] Le décalage thérapeutique des antidépresseurs a été suggéré comme étant le résultat d'antidépresseurs modifiant le traitement émotionnel conduisant à des changements d'humeur. Ceci est soutenu par l'observation que l'administration d'ISRS aigus et subchroniques augmente la réponse aux visages positifs. [54] Le traitement antidépresseur semble inverser les biais de congruence de l'humeur dans les zones limbiques, préfrontales et fusiformes. La réponse dlPFC est améliorée et la réponse de l'amygdale est atténuée pendant le traitement des émotions négatives, les premières ou qui reflètent une régulation descendante accrue. Le gyrus fusiforme et d'autres zones de traitement visuel répondent plus fortement aux stimuli positifs avec un traitement antidépresseur, ce qui est censé refléter un biais de traitement positif. [55] Ces effets ne semblent pas être uniques aux antidépresseurs sérotoninergiques ou noradrénergiques, mais se produisent également dans d'autres formes de traitement telles que la stimulation cérébrale profonde. [56]

Circuits neuronaux Modifier

Une méta-analyse de la neuroimagerie fonctionnelle dans la dépression a observé un schéma d'activité neuronale anormale supposé refléter un biais de traitement émotionnel. Par rapport aux témoins, les personnes atteintes de TDM ont montré une hyperactivité des circuits du réseau de saillance (SN), composé des noyaux pulvinaires, de l'insula et du cortex cingulaire antérieur dorsal (dACC), ainsi qu'une diminution de l'activité des circuits régulateurs composés du striatum et dlPFC. [57]

Un modèle neuroanatomique appelé modèle limbique-cortical a été proposé pour expliquer les premiers résultats biologiques de la dépression. Le modèle tente de relier les symptômes spécifiques de la dépression à des anomalies neurologiques. Une activité élevée de l'amygdale au repos a été proposée pour sous-tendre la rumination, car il a été rapporté que la stimulation de l'amygdale était associée au rappel intrusif de souvenirs négatifs. L'ACC a été divisée en régions prégéniales (pgACC) et sous-géniales (sgACC), la première étant électrophysiologiquement associée à la peur, et la dernière étant métaboliquement impliquée dans la tristesse chez les sujets sains. L'hyperactivité des régions orbitofrontales latérales et insulaires, ainsi que des anomalies dans les régions préfrontales latérales ont été suggérées pour sous-tendre les réponses émotionnelles inadaptées, étant donné les rôles des régions dans l'apprentissage de la récompense. [59] [60] Ce modèle et un autre appelé "le modèle striatal cortical", qui s'est concentré davantage sur des anomalies dans la boucle cortico-basal ganglia-thalamo-cortical, ont été soutenus par la littérature récente. Une activité striatale réduite, une activité OFC élevée et une activité sgACC élevée étaient tous des résultats cohérents avec les modèles proposés. Cependant, l'activité amygdale a été signalée comme diminuée, contrairement au modèle limbique-cortical. De plus, seules les régions préfrontales latérales ont été modulées par le traitement, ce qui indique que les zones préfrontales sont des marqueurs d'état (c'est-à-dire qu'elles dépendent de l'humeur), tandis que les anomalies sous-corticales sont des marqueurs de traits (c'est-à-dire qu'elles reflètent une susceptibilité). [61]

Récompense Modifier

Alors que la gravité de la dépression dans son ensemble n'est pas corrélée à une réponse neuronale émoussée à la récompense, l'anhédonie est directement corrélée à une activité réduite dans le système de récompense. [62] L'étude de la récompense dans la dépression est limitée par l'hétérogénéité dans la définition et les conceptualisations de la récompense et de l'anhédonie. L'anhédonie est largement définie comme une capacité réduite à ressentir du plaisir, mais les questionnaires et les évaluations cliniques font rarement la distinction entre le « vouloir » motivationnel et le « plaisir » consommé. Alors qu'un certain nombre d'études suggèrent que les sujets déprimés évaluent les stimuli positifs de manière moins positive et moins excitante, un certain nombre d'études ne parviennent pas à trouver une différence. De plus, la réponse aux récompenses naturelles telles que le saccharose ne semble pas être atténuée. L'émoussement affectif général peut expliquer les symptômes « anhédoniques » de la dépression, car la méta-analyse des stimuli positifs et négatifs révèle une évaluation réduite de l'intensité. [63] [64] Comme l'anhédonie est un symptôme important de la dépression, la comparaison directe de sujets déprimés avec des sujets sains révèle une activation accrue du cortex cingulaire antérieur subgenual (sgACC) et une activation réduite du striatum ventral, et en particulier du noyau accumbens ( NAcc) en réponse à des stimuli positifs. [65] Bien que la découverte d'une activité NAcc réduite pendant les paradigmes de récompense soit assez cohérente, la NAcc est composée d'une gamme de neurones fonctionnellement diversifiée, et un signal dépendant du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) dans cette région pourrait indiquer une variété de des choses, y compris une activité afférente réduite ou une production inhibitrice réduite. [66] Néanmoins, ces régions sont importantes dans le traitement de la récompense, et on pense que leur dysfonctionnement dans la dépression est à la base de l'anhédonie. L'anhédonie résiduelle qui n'est pas bien ciblée par les antidépresseurs sérotoninergiques est supposée résulter de l'inhibition de la libération de dopamine par l'activation des récepteurs 5-HT2C dans le striatum. [65] La réponse à la récompense dans le cortex orbitofrontal médial (OFC) est atténuée dans la dépression, tandis que la réponse latérale de l'OFC est renforcée à la punition. L'OFC latéral montre une réponse soutenue à l'absence de récompense ou de punition, et on pense qu'il est nécessaire pour modifier le comportement en réponse à des éventualités changeantes. L'hypersensibilité dans le lOFC peut conduire à la dépression en produisant un effet similaire à l'impuissance acquise chez les animaux. [67]

Une réponse élevée dans le sgACC est une constatation cohérente dans les études de neuroimagerie utilisant un certain nombre de paradigmes, y compris les tâches liées à la récompense. [65] [68] [69] Le traitement est également associé à une activité atténuée dans le sgACC, [70] et l'inhibition des neurones dans l'homologue rongeur du sgACC, le cortex infralimbique (IL), produit un effet antidépresseur. [71] L'hyperactivité du sgACC a été supposée conduire à la dépression en atténuant la réponse somatique à la récompense ou aux stimuli positifs. [72] Contrairement aux études de la réponse d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle dans le sgACC pendant les tâches, le métabolisme au repos est réduit dans le sgACC. Cependant, cela n'est apparent que lorsque l'on corrige la réduction importante du volume de sgACC associée à la dépression. Des anomalies structurelles sont évidentes au niveau cellulaire, car les études neuropathologiques rapportent des marqueurs cellulaires sgACC réduits. Le modèle de dépression proposé à partir de ces résultats par Drevets et al. suggère qu'une activité réduite de sgACC entraîne une amélioration de l'activité du système nerveux sympathique et un retour d'information de l'axe HPA émoussé. [73] L'activité dans le sgACC peut également ne pas être causale dans la dépression, car les auteurs d'une revue qui a examiné la neuroimagerie chez des sujets déprimés pendant la régulation émotionnelle ont émis l'hypothèse que le schéma d'activité élevée du sgACC reflétait un besoin accru de moduler les réponses émotionnelles automatiques dans la dépression. Un sgACC plus étendu et un recrutement préfrontal général au cours du traitement émotionnel positif étaient associés à une réponse sous-corticale émoussée aux émotions positives et à l'anhédonie du sujet. Ceci a été interprété par les auteurs comme reflétant une régulation négative des émotions positives par le recrutement excessif du cortex préfrontal. [74]

Alors qu'un certain nombre de résultats de neuroimagerie sont systématiquement rapportés chez les personnes atteintes de trouble dépressif majeur, l'hétérogénéité des populations déprimées présente des difficultés d'interprétation de ces résultats. Par exemple, la moyenne entre les populations peut masquer certains résultats liés aux sous-groupes alors qu'une activité réduite dlPFC est signalée dans la dépression, un sous-groupe peut présenter une activité dlPFC élevée. La moyenne peut également donner des résultats statistiquement significatifs, tels que des volumes hippocampiques réduits, qui sont réellement présents dans un sous-groupe de sujets. [75] En raison de ces problèmes et d'autres, y compris la cohérence longitudinale de la dépression, la plupart des modèles neuronaux sont probablement inapplicables à toutes les dépressions. [61]

Neuroimagerie structurelle Modifier

Les méta-analyses effectuées à l'aide de la cartographie d basée sur les graines ont signalé des réductions de la matière grise dans un certain nombre de régions frontales. Une méta-analyse de la dépression générale à début précoce a signalé des réductions de la matière grise dans le cortex cingulaire antérieur (ACC) bilatéral et le cortex préfrontal dorsomédial (dmPFC). [77] Une méta-analyse sur le premier épisode de dépression a observé des modèles distincts de réduction de la matière grise dans les populations combinées, la dépression sans médicament était associée à des réductions du cortex préfrontal dorsolatéral droit, de l'amygdale droite et de l'analyse du gyrus temporal inférieur droit sur une combinaison des dépressions sans médicaments et médicamenteuses ont trouvé des réductions de l'insula gauche, de l'aire motrice supplémentaire droite et du gyrus temporal moyen droit. [78] Une autre revue distinguant les populations médicamentées et sans médicament, bien que non limitée aux personnes ayant leur premier épisode de TDM, a trouvé des réductions de la population combinée dans le gyrus frontal bilatéral supérieur, moyen droit et inférieur gauche, ainsi que le parahippocampe bilatéral. Des augmentations de la matière grise thalamique et ACC ont été rapportées respectivement dans les populations sans médicament et sous médicament. [79] Une méta-analyse réalisée à l'aide d'une « estimation de la probabilité d'activation » a signalé des réductions du cortex paracingulaire, du dACC et de l'amygdale. [80]

À l'aide d'une cartographie paramétrique statistique, une méta-analyse a reproduit les résultats précédents de réduction de la matière grise dans l'ACC, le cortex préfrontal médian, le gyrus frontal inférieur, l'hippocampe et le thalamus, mais des réductions de l'OFC et de la matière grise du cortex préfrontal ventromédian ont également été signalées. [81]

Deux études sur la dépression du consortium ENIGMA ont été publiées, l'une sur l'épaisseur corticale et l'autre sur le volume sous-cortical. Une épaisseur corticale réduite a été signalée dans les cortex bilatéraux OFC, ACC, insula, temporal moyen, fusiforme et cingulaire postérieur, tandis que des déficits de surface ont été trouvés dans les régions occipitale médiale, pariétale inférieure, orbitofrontale et précentrale. [82] Anomalies sous-corticales, y compris des réductions des volumes de l'hippocampe et de l'amygdale, qui étaient particulièrement prononcées dans les cas de dépression précoce. [83]

Plusieurs méta-analyses ont été réalisées sur des études évaluant l'intégrité de la substance blanche en utilisant l'anisotropie fractionnelle (FA). Une FA réduite a été rapportée dans le corps calleux (CC) à la fois dans les populations naïves de traitement au premier épisode [85] [86] et dans les populations dépressives majeures générales. [84] [87] L'étendue des réductions de CC diffère d'une étude à l'autre. Il a été rapporté que les personnes atteintes de TDM n'ayant jamais pris d'antidépresseurs présentaient des réductions uniquement dans le corps du CC [85] et uniquement dans le genre du CC. [86] D'autre part, il a été rapporté que les échantillons généraux de MDD présentaient des réductions dans le corps du CC, [86] le corps et le genre du CC, [84] et seulement le genre du CC. [87] Des réductions de FA ont également été rapportées dans le membre antérieur de la capsule interne (ALIC) [85] [84] et le faisceau longitudinal supérieur. [85] [86]

Neuroimagerie fonctionnelle Modifier

Les études sur l'activité de l'état de repos ont utilisé un certain nombre d'indicateurs de l'activité de l'état de repos, notamment l'homogénéité régionale (ReHO), l'amplitude des fluctuations à basse fréquence (ALFF), l'amplitude fractionnaire des fluctuations à basse fréquence (fALFF), le marquage du spin artériel (ASL) et La tomographie par émission de positons mesure le débit sanguin cérébral régional ou le métabolisme.

Des études utilisant ALFF et fALFF ont signalé des élévations de l'activité de l'ACC, le premier rapportant principalement des résultats plus ventraux et le dernier des résultats plus dorsaux. [88] Une analyse conjointe des études ALFF et CBF a convergé sur l'insula gauche, les personnes non traitées auparavant ayant une activité insula accrue. Un CBF caudé élevé a également été rapporté [89] Une méta-analyse combinant plusieurs indicateurs d'activité au repos a rapporté une activité cingulaire antérieure, striatale et thalamique élevée et une activité insula gauche, gyrus post-central et gyrus fusiforme réduite. [90] Une méta-analyse d'estimation de la probabilité d'activation (ALE) des études d'état de repos TEP/SPECT a rapporté une activité réduite dans l'insula gauche, le cortex cingulaire antérieur prégenuel et dorsal et une activité élevée dans le thalamus, le caudé, l'hippocampe antérieur et l'amygdale. [91] Par rapport à la méta-analyse ALE des études PET/SPECT, une étude utilisant une analyse de densité multi-noyaux a rapporté une hyperactivité uniquement dans les noyaux pulvinaires du thalamus. [57]

Régions du cerveau Modifier

La recherche sur le cerveau des personnes atteintes de TDM montre généralement des schémas d'interaction perturbés entre plusieurs parties du cerveau.Plusieurs zones du cerveau sont impliquées dans des études cherchant à mieux comprendre la biologie de la dépression :

Cingulate subgenual Modifier

Des études ont montré que la zone 25 de Brodmann, également connue sous le nom de cingulaire subgenual, est métaboliquement hyperactive dans la dépression résistante au traitement. Cette région est extrêmement riche en transporteurs de sérotonine et est considérée comme un régulateur pour un vaste réseau impliquant des zones comme l'hypothalamus et le tronc cérébral, qui influence les changements d'appétit et de sommeil l'amygdale et l'insula, qui affectent l'humeur et l'anxiété l'hippocampe, qui joue un rôle rôle important dans la formation de la mémoire et certaines parties du cortex frontal responsables de l'estime de soi. Ainsi, des perturbations dans cette zone ou une taille plus petite que la normale de cette zone contribuent à la dépression. La stimulation cérébrale profonde a été ciblée sur cette région afin de réduire son activité chez les personnes souffrant de dépression résistante au traitement. [92] : 576–578 [93]

Cortex préfrontal Modifier

Une revue a signalé une hypoactivité dans le cortex préfrontal des personnes souffrant de dépression par rapport aux témoins. [94] Le cortex préfrontal est impliqué dans le traitement et la régulation des émotions, et le dysfonctionnement de ce processus peut être impliqué dans l'étiologie de la dépression. Une étude sur le traitement antidépresseur a révélé une augmentation de l'activité des PFC en réponse à l'administration d'antidépresseurs. [95] Une méta-analyse publiée en 2012 a révélé que les zones du cortex préfrontal étaient hypoactives en réponse à des stimuli négatifs chez les personnes atteintes de TDM. [57] Une étude a suggéré que les zones du cortex préfrontal font partie d'un réseau de régions comprenant le cingulaire dorsal et prégenuel, le gyrus frontal moyen bilatéral, l'insula et le gyrus temporal supérieur qui semblent être hypoactifs chez les personnes atteintes de TDM. Cependant, les auteurs ont averti que les critères d'exclusion, le manque de cohérence et les petits échantillons limitent les résultats. [91]

Amygdale Modifier

L'amygdale, une structure impliquée dans le traitement émotionnel, semble être hyperactive chez les personnes atteintes d'un trouble dépressif majeur. [93] L'amygdale chez les personnes déprimées non médicamentées avait tendance à être plus petite que chez celles qui étaient médicamentées, mais les données globales ne montrent aucune différence entre les personnes déprimées et les personnes en bonne santé. [96] Pendant les tâches de traitement émotionnel, l'amygdale droite est plus active que la gauche, mais il n'y a pas de différences pendant les tâches cognitives, et au repos, seule l'amygdale gauche semble être plus hyperactive. [97] Une étude, cependant, n'a trouvé aucune différence dans l'activité de l'amygdale pendant les tâches de traitement émotionnel. [98]

Hippocampe Modifier

Une atrophie de l'hippocampe a été observée au cours de la dépression, en accord avec des modèles animaux de stress et de neurogenèse. [99] [100]

Le stress peut provoquer une dépression et des symptômes similaires à la dépression par le biais de changements monoaminergiques dans plusieurs régions clés du cerveau ainsi que par la suppression de la neurogenèse hippocampique. [101] Cela conduit à une altération des régions cérébrales liées aux émotions et à la cognition, ainsi qu'à un dysfonctionnement de l'axe HPA. À travers le dysfonctionnement, les effets du stress peuvent être exacerbés, y compris ses effets sur la 5-HT. De plus, certains de ces effets sont inversés par l'action antidépressive, qui peut agir en augmentant la neurogenèse hippocampique. Ceci conduit à une restauration de l'activité HPA et de la réactivité au stress, rétablissant ainsi les effets délétères induits par le stress sur la 5-HT. [102]

L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est une chaîne de structures endocriniennes qui sont activées lors de la réponse du corps à des facteurs de stress de toutes sortes. L'axe HPA implique trois structures, l'hypothalamus qui libère de la CRH qui stimule l'hypophyse pour libérer l'ACTH qui stimule les glandes surrénales pour libérer du cortisol. Le cortisol a un effet rétroactif négatif sur l'hypophyse et l'hypothalamus. Chez les personnes atteintes de TDM, l'activation montre souvent une augmentation chez les personnes déprimées, mais le mécanisme derrière cela n'est pas encore connu. [103] Des niveaux de cortisol basal accrus et une réponse anormale aux défis de la dexaméthasone ont été observés chez les personnes atteintes de TDM. [104] Le stress au début de la vie a été supposé être une cause potentielle de dysfonctionnement de l'HPA. [105] [106] La régulation de l'axe HPA peut être examinée par des tests de suppression de dexaméthasone, qui testent les mécanismes de rétroaction. La non-suppression de la dexaméthasone est une constatation courante dans la dépression, mais elle n'est pas suffisamment cohérente pour être utilisée comme outil de diagnostic. [107] Les changements de l'axe HPA sont responsables de certains des changements tels que la diminution de la densité minérale osseuse et l'augmentation du poids chez les personnes atteintes de TDM. Un médicament, le kétoconazole, actuellement en cours de développement s'est révélé prometteur dans le traitement du TDM. [108]

Neurogenèse hippocampique

Une neurogenèse hippocampique réduite entraîne une réduction du volume hippocampique. Un hippocampe génétiquement plus petit a été lié à une capacité réduite à traiter les traumatismes psychologiques et le stress externe, et à une prédisposition ultérieure à la maladie psychologique. [109] La dépression sans risque familial ou traumatisme de l'enfance a été liée à un volume hippocampique normal mais à un dysfonctionnement localisé. [110]

Un certain nombre de modèles animaux existent pour la dépression, mais ils sont limités dans la mesure où la dépression implique principalement des changements émotionnels subjectifs. Cependant, certains de ces changements se reflètent dans la physiologie et le comportement, ce dernier étant la cible de nombreux modèles animaux. Ces modèles sont généralement évalués selon quatre facettes de validité le reflet des symptômes de base dans le modèle la validité prédictive du modèle la validité du modèle en ce qui concerne les caractéristiques humaines de l'étiologie [111] et la plausibilité biologique. [112] [113]

Différents modèles pour induire des comportements dépressifs ont été utilisés. , le stress au début de la vie et l'impuissance acquise. [114] La validité de ces modèles dans la production de comportements dépressifs peut être évaluée avec un certain nombre de tests comportementaux. L'anhédonie et les déficits de motivation peuvent, par exemple, être évalués en examinant le niveau d'engagement d'un animal avec des stimuli gratifiants tels que le saccharose ou l'auto-stimulation intracrânienne. Les symptômes anxieux et irritables peuvent être évalués avec un comportement exploratoire en présence d'un environnement stressant ou nouveau, tel que le test en plein champ, l'alimentation supprimée par la nouveauté ou le labyrinthe plus élevé. La fatigue, la pauvreté psychomotrice et l'agitation peuvent être évaluées par l'activité locomotrice, l'activité de toilettage et des tests en plein champ.

Les modèles animaux possèdent un certain nombre de limitations dues à la nature de la dépression. Certains symptômes de base de la dépression, tels que la rumination, la faible estime de soi, la culpabilité et l'humeur dépressive ne peuvent pas être évalués chez les animaux car ils nécessitent un rapport subjectif. [113] D'un point de vue évolutif, les corrélats comportementaux des défaites de la perte sont considérés comme une réponse adaptative pour empêcher une nouvelle perte. Par conséquent, les tentatives pour modéliser la dépression qui cherche à induire la défaite ou le désespoir peuvent en fait refléter l'adaptation et non la maladie. De plus, alors que la dépression et l'anxiété sont fréquemment comorbides, la dissociation des deux dans les modèles animaux est difficile à réaliser. [111] L'évaluation pharmacologique de la validité est souvent déconnectée de la pharmacothérapie clinique en ce que la plupart des tests de dépistage évaluent les effets aigus, tandis que les antidépresseurs prennent normalement quelques semaines pour agir chez l'homme. [115]

Neurocircuits Modifier

Les régions impliquées dans la récompense sont des cibles courantes de manipulation dans les modèles animaux de dépression, y compris le noyau accumbens (NAc), l'aire tegmentale ventrale (VTA), le pallidum ventral (VP), l'habenula latéral (LHb) et le cortex préfrontal médial (mPFC). Des études provisoires d'IRMf chez l'homme démontrent une activité élevée de LHb dans la dépression. [116] L'habenula latérale se projette sur le RMTg pour inhiber les neurones dopaminergiques dans le VTA lors de l'omission de récompense. Dans des modèles animaux de dépression, une activité élevée a été rapportée dans les neurones LHb qui se projettent dans l'aire tegmentale ventrale (réduction ostensiblement de la libération de dopamine). La LHb projette également d'aversion les neurones mPFC réactifs, ce qui pourrait fournir un mécanisme indirect pour produire des comportements dépressifs. [117] La ​​potentialisation induite par l'impuissance apprise des synapses de LHb est inversée par un traitement antidépresseur, fournissant une validité prédictive. [116] Un certain nombre d'entrées de la LHb ont été impliquées dans la production de comportements dépressifs. Faire taire les projections GABAergiques de la NAc à la LHb réduit la préférence de place conditionnée induite dans l'agression sociale, et l'activation de ces terminaux induit la CPP. La décharge ventrale du pallidum est également élevée par la dépression induite par le stress, un effet pharmacologiquement valide, et le silence de ces neurones atténue les corrélats comportementaux de la dépression. [116] Des preuves in vivo provisoires provenant de personnes atteintes de TDM suggèrent des anomalies dans la signalisation de la dopamine. [118] Cela a conduit aux premières études sur l'activité et les manipulations de la VTA dans des modèles animaux de dépression. La destruction massive des neurones VTA améliore les comportements dépressifs, tandis que les neurones VTA réduisent le déclenchement en réponse au stress chronique. Cependant, des manipulations spécifiques plus récentes de la VTA produisent des résultats variables, le modèle animal spécifique, la durée de la manipulation de la VTA, la méthode de manipulation de la VTA et la sous-région de la manipulation de la VTA pouvant tous conduire à des résultats différents. [119] Les symptômes dépressifs induits par le stress et la défaite sociale, y compris l'anhédonie, sont associés à la potentialisation des entrées excitatrices des neurones épineux moyens exprimant le récepteur de la dopamine D2 (D2-MSN) et à la dépression des entrées excitatrices des neurones épineux moyens exprimant le récepteur de la dopamine D1 ( D1-MSN). L'excitation optogénétique des D1-MSN atténue les symptômes dépressifs et est gratifiante, tandis que la même chose avec les D2-MSN améliore les symptômes dépressifs. L'excitation des apports glutaminergiques de l'hippocampe ventral réduit les interactions sociales, et l'amélioration de ces projections produit une susceptibilité à la dépression induite par le stress. [119] Les manipulations de différentes régions du mPFC peuvent produire et atténuer des comportements dépressifs. Par exemple, l'inhibition des neurones mPFC spécifiquement dans le cortex intralimbique atténue les comportements dépressifs. Les résultats contradictoires associés à la stimulation mPFC, par rapport aux résultats relativement spécifiques dans le cortex infralimbique, suggèrent que le cortex prélimbique et le cortex infralimbique peuvent médier des effets opposés. [71] Les projections de mPFC vers les noyaux du raphé sont largement GABAergiques et inhibent l'activation des neurones sérotoninergiques. L'activation spécifique de ces régions réduit l'immobilité dans le test de nage forcée mais n'affecte pas le comportement en champ libre ou en nage forcée. L'inhibition du raphé déplace le phénotype comportemental du stress non contrôlé vers un phénotype plus proche de celui du stress contrôlé. [120]

Des études récentes ont attiré l'attention sur le rôle de la neuroplasticité altérée dans la dépression. Une revue a trouvé une convergence de trois phénomènes :

  1. Le stress chronique réduit la plasticité synaptique et dendritique
  2. Les sujets déprimés présentent des signes de neuroplasticité altérée (par exemple, raccourcissement et complexité réduite des arbres dendritiques)
  3. Les médicaments antidépresseurs peuvent améliorer la neuroplasticité au niveau moléculaire et dendritique.

La conclusion est que la neuroplasticité perturbée est une caractéristique sous-jacente de la dépression et est inversée par les antidépresseurs. [121]

Les taux sanguins de BDNF chez les personnes atteintes de TDM augmentent de manière significative avec un traitement antidépresseur et sont en corrélation avec une diminution des symptômes. [122] Des études post mortem et des modèles de rats démontrent une diminution de la densité neuronale dans l'épaisseur du cortex préfrontal chez les personnes atteintes de TDM. Les modèles de rats démontrent des changements histologiques compatibles avec les résultats de l'IRM chez l'homme, mais les études sur la neurogenèse chez l'homme sont limitées. Les antidépresseurs semblent inverser les changements dans la neurogenèse à la fois chez les modèles animaux et chez les humains. [123]

Diverses revues ont montré que l'inflammation générale peut jouer un rôle dans la dépression. [124] [125] Une méta-analyse des cytokines chez les personnes atteintes de TDM a révélé des niveaux accrus de niveaux pro-inflammatoires d'IL-6 et de TNF-a par rapport aux témoins. [126] Les premières théories ont vu le jour lorsqu'on a remarqué que la thérapie par interféron provoquait une dépression chez un grand nombre de personnes qui la recevaient. [127] La ​​méta-analyse des niveaux de cytokines chez les personnes atteintes de TDM a démontré des niveaux accrus d'IL-1, IL-6, protéine C réactive, mais pas d'IL-10. [128] [129] Un nombre accru de cellules T présentant des marqueurs d'activation, des niveaux de néoptérine, des récepteurs IFN gamma, sTNFR et IL-2 ont été observés dans la dépression. [130] Diverses sources d'inflammation dans la maladie dépressive ont été émises et comprennent les traumatismes, les problèmes de sommeil, l'alimentation, le tabagisme et l'obésité. [131] Les cytokines, en manipulant les neurotransmetteurs, sont impliquées dans la génération de comportements de maladie, qui partagent un certain chevauchement avec les symptômes de la dépression. Les neurotransmetteurs supposés être affectés comprennent la dopamine et la sérotonine, qui sont des cibles courantes pour les médicaments antidépresseurs. L'induction de l'indolamine-2,3 dioxygénase par des cytokines a été proposée comme mécanisme par lequel le dysfonctionnement immunitaire provoque la dépression. [132] Une revue a trouvé une normalisation des niveaux de cytokines après un traitement réussi de la dépression. [133] Une méta-analyse publiée en 2014 a révélé que l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires tels que les AINS et les inhibiteurs de cytokines expérimentaux réduisait les symptômes dépressifs. [134] L'exercice peut agir comme un facteur de stress, diminuant les niveaux d'IL-6 et de TNF-a et augmentant ceux d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire. [135]

L'inflammation est également intimement liée aux processus métaboliques chez l'homme. Par exemple, de faibles niveaux de vitamine D ont été associés à un risque accru de dépression. [136] Le rôle des biomarqueurs métaboliques dans la dépression est un domaine de recherche actif. Des travaux récents ont exploré la relation potentielle entre les stérols plasmatiques et la gravité des symptômes dépressifs. [137]

Un marqueur de l'oxydation de l'ADN, la 8-Oxo-2'-désoxyguanosine, s'est avéré être augmenté à la fois dans le plasma et dans l'urine des personnes atteintes de TDM. Ceci, ainsi que la découverte d'une augmentation des taux d'isoprostanes F2 dans le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien, indiquent des dommages accrus aux lipides et à l'ADN chez les personnes atteintes de TDM. Les études avec la 8-Oxo-2' Deoxyguanosine variaient selon les méthodes de mesure et le type de dépression, mais le niveau de F2-Isoprostane était constant pour tous les types de dépression. Les auteurs ont suggéré des facteurs liés au mode de vie, une dérégulation de l'axe HPA, du système immunitaire et du système nerveux autonome comme causes possibles. [138] Une autre méta-analyse a trouvé des résultats similaires en ce qui concerne les produits de dommages oxydatifs ainsi qu'une diminution de la capacité oxydative. [139] Les dommages oxydatifs à l'ADN peuvent jouer un rôle dans le TDM. [140]

Dysfonctionnement mitochondrial :

Des marqueurs accrus de stress oxydatif par rapport aux témoins ont été trouvés chez les personnes atteintes de TDM. [141] Ces marqueurs incluent des niveaux élevés de RNS et de ROS qui influencent l'inflammation chronique, endommageant la chaîne de transport d'électrons et les cascades biochimiques dans les mitochondries. Cela diminue l'activité des enzymes de la chaîne respiratoire, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial. [142] Le cerveau est très énergivore et a peu de capacité à stocker le glucose sous forme de glycogène et dépend donc fortement des mitochondries. Le dysfonctionnement mitochondrial a été lié à la neuroplasticité amortie observée dans les cerveaux déprimés. [143]

Au lieu d'étudier une région du cerveau, l'étude des réseaux cérébraux à grande échelle est une autre approche pour comprendre les troubles psychiatriques et neurologiques, [144] soutenue par des recherches récentes qui ont montré que plusieurs régions du cerveau sont impliquées dans ces troubles. Comprendre les perturbations dans ces réseaux peut fournir des informations importantes sur les interventions pour traiter ces troubles. Des travaux récents suggèrent qu'au moins trois réseaux cérébraux à grande échelle sont importants en psychopathologie : [144]

Réseau exécutif central Modifier

Le réseau exécutif central est composé de régions fronto-pariétales, y compris le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex pariétal postérieur latéral. [145] [146] Ce réseau est impliqué dans des fonctions cognitives de haut niveau telles que le maintien et l'utilisation des informations dans la mémoire de travail, la résolution de problèmes et la prise de décision. [144] [147] Les déficiences de ce réseau sont courantes dans la plupart des troubles psychiatriques et neurologiques majeurs, y compris la dépression. [148] [149] Parce que ce réseau est crucial pour les activités de la vie quotidienne, ceux qui sont déprimés peuvent montrer une déficience dans les activités de base comme passer des tests et être décisif. [150]

Réseau en mode par défaut Modifier

Le réseau en mode par défaut comprend des hubs dans le cortex préfrontal et le cingulaire postérieur, avec d'autres régions proéminentes du réseau dans le lobe temporal médian et le gyrus angulaire. [144] Le réseau en mode par défaut est généralement actif pendant l'errance mentale et la réflexion sur des situations sociales. En revanche, lors de tâches spécifiques sondées en sciences cognitives (par exemple, de simples tâches d'attention), le réseau par défaut est souvent désactivé. [151] [152] La recherche a montré que les régions du réseau de mode par défaut (y compris le cortex préfrontal médial et le cingulaire postérieur) montrent une plus grande activité lorsque les participants déprimés ruminent (c'est-à-dire lorsqu'ils s'engagent dans une réflexion auto-centrée répétitive) que lorsqu'ils sont typiques, les participants en bonne santé ruminent. [153] Les personnes atteintes de TDM présentent également une connectivité accrue entre le réseau en mode par défaut et le cingulaire subgenual et le cortex préfrontal ventromédian adjacent par rapport aux personnes en bonne santé, aux personnes atteintes de démence ou d'autisme. De nombreuses études suggèrent que le cingulaire subgenual joue un rôle important dans le dysfonctionnement qui caractérise la dépression majeure. [154] L'activation accrue du réseau en mode par défaut pendant la rumination et la connectivité atypique entre les régions centrales du mode par défaut et le cingulaire subgenual peuvent être à l'origine de la tendance des personnes déprimées à rester « coincées » dans les pensées négatives et centrées sur elles-mêmes qui caractérisent souvent la dépression. . [155] Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre comment ces interactions de réseau correspondent à des symptômes spécifiques de la dépression.

Réseau de saillance Modifier

Le réseau de saillance est un réseau d'opercule cingulaire-frontal qui comprend des nœuds centraux dans le cingulaire antérieur et l'insula antérieure. [145] Un réseau de saillance est un réseau cérébral à grande échelle impliqué dans la détection et l'orientation des plus pertinents des stimuli externes et des événements internes présentés. [144] Les individus qui ont tendance à éprouver des états émotionnels négatifs (score élevé sur les mesures de névrosisme) présentent une augmentation de l'insula antérieure droite lors de la prise de décision, même si la décision a déjà été prise. [156] On pense que cette activité anormalement élevée dans l'insula antérieure droite contribue à l'expérience de sentiments négatifs et inquiétants. [157] Dans le trouble dépressif majeur, l'anxiété fait souvent partie de l'état émotionnel qui caractérise la dépression. [158]


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